ARIXTRA - Farmacología

Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos. Código ATC: B01AX05. Mecanismo de acción: Fondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividad antitrombótica de fondaparinux es resultado de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por antitrombina III (ATIII). Al unirse de manera selectiva con ATIII, fondaparinux potencia (unas 300 veces) la neutralización innata del Factor Xa por ATIII. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe tanto la formación de trombina como el desarrollo del trombo. Fondaparinux no desactiva la trombina (Factor II activado) y no tiene efecto conocido sobre la función plaquetaria. Efectos farmacodinámicos: Con una dosis de 2.5 mg, fondaparinux no tiene un efecto de relevancia clínica en las pruebas de coagulación de rutina, como en las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de coagulación activado (TCa) o tiempo de protrombina (TP)/Índice Normalizado Internacional (INR, por su sigla en inglés) en plasma, tampoco en el tiempo de sangrado ni en la actividad fibrinolítica. Sin embargo, en raras ocasiones se han recibido notificaciones de elevaciones en el aPTT al administrar la dosis de 2.5mg. Fondaparinux no tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) tipo II. Actividad anti-Xa: La farmacodinamia/farmacocinética de fondaparinux deriva de las concentraciones plasmáticas de fondaparinux cuantificadas mediante la actividad contra el factor Xa. Sólo puede usarse fondaparinux para calibrar la prueba anti-Xa. Los estándares internacionales de la heparina o la heparina de bajo peso molecular (HBPM) no son apropiados para esta aplicación. Como resultado, la concentración de fondaparinux se expresa en miligramos del calibrador fondaparinux /litro. Farmacocinética: absorción: Después de la dosificación subcutánea, fondaparinux se absorbe en forma rápida y completa (biodisponibilidad absoluta 100%). Después de una sola inyección subcutánea de ARIXTRA 2.5 mg en sujetos jóvenes sanos, se alcanza la concentración plasmática máxima, Cmax promedio de 0.34 mg/L, en aproximadamente 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de la mitad de los valores promedio de la Cmax se alcanzan 25 minutos después de la dosificación. En ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el rango de 2 a 8 mg por vía subcutánea. Después de una dosificación subcutánea una vez al día, el estado estable de los niveles plasmáticos se obtiene después de 3 a 4 días con un aumento de 1.3 veces en Cmax y ABC. Después de administrar una sola inyección intravenosa rápida a sujetos ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el intervalo terapéutico. En pacientes que se someten a operación de reemplazo de cadera y reciben ARIXTRA 2.5 mg una vez al día por inyección subcutánea, la concentración plasmática máxima del estado estable es 0.39 a 0.50 mg/L en promedio y se alcanza aproximadamente 3 horas después de la dosis. En estos pacientes, la concentración plasmática mínima del estado estable es 0.14 a 0.19 mg/L. En pacientes con trombosis venosa profunda sintomática y embolia pulmonar que se someten a tratamiento con ARIXTRA 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7.5 mg (peso corporal de 50 a 100 kg) y 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día por inyección subcutánea, las dosis ajustadas según el peso corporal producen concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estable similares en todas las categorías de peso corporal. La concentración plasmática máxima promedio en el estado estable está entre 1.20 y 1.26 mg/L. En estos pacientes, la concentración plasmática mínima promedio en el estado estable está entre 0.46 y 0.62 mg/L. Distribución: En los adultos sanos, el fondaparinux administrado por vía intravenosa o subcutánea se distribuye sobre todo en la sangre y en menor medida, en el líquido extravascular, como se demuestra por el volumen de distribución en estado estable y en estado no estable aparente de 7 a 11 L. In vitro, fondaparinux se une con gran afinidad (por lo menos 94%) y especificidad con la antitrombina III (ATIII), y no establece uniones significativas con otras proteínas plasmáticas, incluido el factor plaquetario 4 (FP4) o los eritrocitos. Metabolismo: No se ha investigado el metabolismo in vivo de fondaparinux, ya que la mayor parte de la dosis aplicada se elimina en la orina sin cambios en individuos con función renal normal. Eliminación: Fondaparinux se elimina en la orina, sobre todo como fármaco sin cambios. En personas sanas, 64 a 77% de una dosis subcutánea o intravenosa única se elimina en la orina en 72 horas. La vida media de eliminación es cercana a 17 horas en sujetos jóvenes y sanos, y de unas 21 horas en ancianos sanos. En pacientes que exhiben una función renal normal, la depuración media de fondaparinux es de 7.82 mL/min. Poblaciones especiales de pacientes: Daño renal: La eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes con daño renal, ya que la principal vía de eliminación es la excreción urinaria del fármaco sin modificación. En pacientes que reciben tratamiento profiláctico después de una operación electiva de cadera o de una fractura de cadera, la eliminación total de fondaparinux es aproximadamente 25% menor en pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min), aproximadamente 40% menor en pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) y casi 55% más baja en pacientes con daño renal grave (menos de 30 ml/min), en comparación con pacientes que tienen función renal normal. Los valores relacionados de la vida media terminal fueron de 29 horas en el daño moderado y 72 horas en personas con daño renal grave. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la magnitud del daño renal en los pacientes tratados por TVP. Prevención de la VTE: Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional utilizando datos obtenidos de pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de los miembros inferiores (MOSLL, por su sigla en inglés) que recibieron tratamiento con fondaparinux, los cuales incluyeron a pacientes con una depuración de creatinina tan baja como de 23.5 ml/min. Las simulaciones farmacocinéticas que utilizan este modelo demostraron que los valores promedio de exposición al fondaparinux pronosticados en pacientes con una depuración de creatinina de 20-30 ml/min, y que recibieron 2.5 mg en días alternos, fueron similares a los observados en pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min) que recibieron 2.5 mg una vez al día (véanse Dosificación, Advertencias y Precauciones). Daño hepático: Se espera que las concentraciones de fondaparinux libre permanezcan inalteradas en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. Por tanto, con base en su perfil farmacocinético, no es necesario ajustar la dosificación. Después de administrar una dosis subcutánea única de fondaparinux en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child-Pugh), la Cmax y el ABC experimentaron una disminución de 22% y 39%, respectivamente, en comparación con los sujetos que exhibían una función hepática normal. Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux fueron atribuidas a la reducción en el grado de fijación a la ATIII, secundaria a las menores concentraciones plasmáticas de ATIII observadas en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual dio como resultado un incremento en la depuración renal del fondaparinux. Aún no se ha estudado el perfil farmacocinético de ARIXTRA en pacientes con insuficiencia hepática severa (véanse Dosificación, Advertencias y Precauciones). Niños: El uso de ARIXTRA no se ha investigado en niños menores de 17 años de edad. Ancianos: La eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes mayores de 75 años de edad. En estudios que evalúan la prevención con ARIXTRA 2.5 mg en operaciones para fractura de cadera o electivas de cadera, la eliminación total de fondaparinux fue aproximadamente 25% menor en pacientes mayores de 75 años de edad, en comparación con los menores de 65 años. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la edad en pacientes con tratamiento para TVP. Género: No se observaron diferencias por género después del ajuste para el peso corporal. Raza: No se han hecho estudios prospectivos de las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Sin embargo, los estudios realizados en sujetos sanos asiáticos (japoneses) no revelaron un perfil farmacocinético diferente al de sujetos caucásicos sanos. De igual manera, con base en los resultados de análisis farmacocinético de población llevados a cabo en pacientes que se someten a operaciones ortopédicas, no se observaron diferencias en la eliminación plasmática entre pacientes negros y caucásicos. Peso corporal: En pacientes que pesan menos de 50 kg, la depuración total de fondaparinux sódico disminuye en casi 30% (véase Advertencias y Precauciones). Estudios clínicos: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (EVT) en pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de extremidades inferiores tratados hasta por 9 días: El programa clínico incluyó a pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, como fractura de cadera, procedimientos mayores de rodilla o procedimientos de reemplazo de cadera. ARIXTRA 2.5 mg una vez al día se inició 6 a 8 horas después de la operación y se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día iniciada 12 horas antes de la operación, o 30 mg dos veces al día iniciados 12 a 24 horas después del procedimiento. Ambos tratamientos se aplicaron durante 7 ± 2 días. En un análisis acumulado de estos estudios, se observó que ARIXTRA se relaciona con un descenso significativo en EVT al compararlo con enoxaparina (6.8% contra 13.7%, respectivamente), sin importar el tipo de operación realizada. La mayoría de los eventos que funcionaron como criterio de valoración consistió principalmente en TVP distal, pero la incidencia de TVP proximal también se redujo en forma significativa. La incidencia de EVT sintomática, incluida PE, no alcanzó diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. En estudios en los que se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día a partir de 12 horas antes de la operación, se observó sangrado mayor en 3.3% de los pacientes tratados con ARIXTRA en la dosis recomendada, en comparación con 2.6% en el grupo con enoxaparina. En pacientes tratados con ARIXTRA de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2.8%. En estudios en los que se comparó con enoxaparina 30 mg dos veces al día a partir de 12 a 24 horas después de la operación, se observó sangrado mayor en 1.9% de los pacientes tratados con ARIXTRA en la dosis recomendada, en comparación con 1.1% en el grupo con enoxaparina. Profilaxis extendida: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (EVT) en pacientes que se someten a procedimientos por fractura de cadera tratados hasta por 24 días después de una profilaxis inicial de 1 semana: Después del tratamiento con 2.5 mg ARIXTRA durante 7 ± 1 días, los pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA 2.5 mg una vez al día o placebo durante 21 ± 2 días más. La profilaxis extendida con ARIXTRA permitió una reducción significativa en el índice total de EVT en comparación con el placebo (1.4% contra 35%, respectivamente). ARIXTRA también produjo una reducción significativa en el índice de EVT sintomática (0.3% contra 2.7%, respectivamente). Se observó sangrado mayor, todos los casos en el sitio quirúrgico y ninguno mortal, en 2.4% de los pacientes con ARIXTRA, en comparación con 0.6% en el grupo placebo. Prevención de ETV en pacientes que se someten a operaciones abdominales con riesgo de fenómenos tromboembólicos: Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA 2.5 mg una vez al día o dalteparina 5000 UI una vez al día, con una inyección de 2500 UI antes de la operación y una primera inyección posoperatoria de 2500 UI durante 7 ± 2 días después de una operación abdominal. ARIXTRA no fue inferior a la dalteparina (índices de EVT 4.6% contra 6.1%, respectivamente). La incidencia de EVT sintomática fue similar entre los grupos de tratamiento (0.4 % con ARIXTRA contra 0.3% con dalteparina). En pacientes que se someten a operaciones por cáncer, que representan un subgrupo importante del estudio clínico (69% de la población), el índice de EVT fue 4.7 % en el grupo con ARIXTRA contra 7.7% en el grupo con dalteparina. Se observó sangrado mayor en 3.4% de los pacientes en el grupo con ARIXTRA y en 2.4% de aquellos en el grupo con dalteparina. En pacientes tratados con ARIXTRA de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2.8 %. Prevención de EVT en pacientes: Los pacientes con enfermedades agudas, con edad de 60 años o más y en los que se espera que requieran reposo en cama por lo menos durante cuatro días, se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA 2.5 mg una vez al día o placebo durante 6 a 14 días. ARIXTRA redujo en forma significativa el índice general de EVT en comparación con el placebo (5.6% contra 10.5%, respectivamente). La mayoría de los eventos fueron DVT distal asintomáticas. ARIXTRA también redujo en forma significativa el índice de PE mortal adjudicada (0.0% contra 1.2%, respectivamente). Se observó sangrado mayor en un paciente (0.2%) de cada grupo. Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP): TVP: En pacientes con diagnóstico confirmado de TVP sintomática aguda, ARIXTRA 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7.5 mg (peso corporal de 50 kg a 100 kg) o 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día, se comparó con enoxaparina 1 mg/kg subcutánea dos veces al día. Además, los pacientes se trataron por lo menos durante cinco días junto con un antagonista de la vitamina K, el cual se continuó durante 90 ± 7 días, con ajustes regulares de la dosis para alcanzar un INR de 2 a 3. Se demostró que ARIXTRA es no inferior a la enoxaparina (índices de ETV 3.9% y 4.1% en el Día 97, respectivamente). La incidencia de sangrado mayor durante el periodo inicial de tratamiento fue 1.1% en el grupo con ARIXTRA, comparada con 1.2% en el de enoxaparina. EP: En pacientes con diagnóstico confirmado de EP sintomática aguda, ARIXTRA 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7.5 mg (peso corporal de 50 kg a 100 kg) o 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día, se comparó con heparina no fraccionada (HNF) en bolo i.v. (5000 UI), seguida de una infusión iv continua ajustada para mantener el aPTT en 1.5 a 2.5 veces el valor de control. Los pacientes se trataron por lo menos durante 5 días junto con un antagonista de la Vitamina K, que se continuó durante 90 ± 7 días, con ajustes regulares en la dosis para alcanzar un INR de 2 a 3. Se demostró que ARIXTRA es no inferior a HNF (índices de ETV 3.8% y 5.0% en el Día 97, respectivamente). La incidencia de sangrado mayor durante el periodo de tratamiento inicial fue de 1.3% en pacientes con ARIXTRA, comparado con 1.1% en el grupo con HNF. Tratamiento de angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMNST). En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, para demostrar que no existe inferioridad (OASIS 5), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de ARIXTRA 2.5 mg, administrado una vez al día por inyección subcutánea, frente a 1 mg/kg de enoxaparina, administrado dos veces al día por inyección subcutánea, en aproximadamente 20,000 pacientes con AI/IMNST. La duración mediana del tratamiento fue de 6 días, en el grupo tratado con ARIXTRA, y de 5 días en el grupo tratado con enoxaparina. La edad media de los pacientes fue 67 años, y aproximadamente el 60% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 17% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente. El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte, infarto de miocardio (MI) e isquemia resistente al tratamiento (RI), dentro de los 9 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, ARIXTRA fue tan eficaz como la enoxaparina. De los pacientes tratados con ARIXTRA o enoxaparina, un 5.8% y 5.7%, respectivamente, experimentó un evento al Día 9 (índice de riesgo de 1.01, IC del 95%: 0.90, 1.13, valor p de una prueba unilateral para demostrar que no existe inferioridad = 0.003). En el Día 30, hubo una reducción de 17% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de ARIXTRA (ARIXTRA, 2.9%, enoxaparina, 3.5%, tasa de riesgo de 0.83, IC del 95%: 0.71, 0.97, p = 0.02), la cual fue evidente el Día 14 (ARIXTRA, 2.1%,enoxaparina, 2.4%, índice de riesgo de 0.86, IC del 95%: 0.72, 1.04, p = 0.14) y se mantuvo hasta el Día 180 (ARIXTRA, 5.7%, enoxaparina, 6.4%, índice de riesgo de 0.89, IC del 95%: 0.80, 1.00, p = 0.05). Los efectos de ARIXTRA y la enoxaparina en las tasas de incidencia de MI y RI fueron similares en todos los puntos de tiempo. Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos e intervenciones concomitantes. El tratamiento con ARIXTRA estuvo asociado con una reducción clínica y estadísticamente significativa en las tasas de incidencia de sangrado mayor, en comparación con el tratamiento con enoxaparina. En el Día 9, las tasas de incidencia de sangrado mayor fueron 2.1% y 4.1%, en los grupos tratados con ARIXTRA y enoxaparina, respectivamente (índice de riesgo de 0.52, IC del 95%: 0.44, 0.61, p < 0.001). Al igual que en el grupo tratado con enoxaparina, en el grupo tratado con ARIXTRA también se observó la menor tasa de incidencia de sangrado mayor en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, así como cuando ARIXTRA se utilizó de manera concomitante con aspirina, tienopiridinas o inhibidores de GPIIb/IIIa. En pacientes sometidos a cirugía de CDAC, la incidencia de sangrado mayor en el Día 9 fue similar en los grupos tratados con ARIXTRA y enoxaparina (9.7% y 9.8%, respectivamente). Tratamiento de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMST): En un estudio aleatorizado y doblemente ciego (OASIS 6), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de ARIXTRA 2.5 mg, administrado una vez al día hasta por 8 días, o hasta el alta hospitalaria, frente a un cuidado ordinario (placebo o HNF) en aproximadamente 12000 pacientes con IMST. Todos los pacientes recibieron tratamientos estándar de IMST, a criterio de los investigadores, incluyendo revascularización con ICP primaria (31%), trombolíticos (45%) o no revascularización (24%). La edad media de los pacientes fue 61 años, y aproximadamente un 40% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 14% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente. El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte e infarto de miocardio recurrente (re-IM), dentro de los 30 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, ARIXTRA fue superior al control. De los pacientes tratados con ARIXTRA o control, un 9.7% y 11.1%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0.86, IC del 95%: 0.77, 0.96, p = 0.008). Este beneficio estadísticamente significativo fue evidente desde el Día 9 y se mantuvo hasta el Día 180. En el Día 30, hubo una reducción de 13% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de ARIXTRA (ARIXTRA, 7.8%, control, 8.9%, índice de riesgo de 0.87, IC del 95%: 0.77, 0.98, p = 0.02), la cual fue evidente el Día 9 (ARIXTRA, 6.1%, control, 7.0%,índice de riesgo de 0.86, IC del 95%: 0.75, 0.99, p = 0.04) y se mantuvo hasta el Día 180 (ARIXTRA, 9.9%, control, 11.1%, índice de riesgo de 0.88, IC del 95%: 0.79, 0.99, p = 0.03). En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, ARIXTRA redujo el riesgo de muerte y re-IM en el Día 30. De los pacientes tratados con ARIXTRA o control que recibieron trombolíticos, un 10.9% y 13.6%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0.79, IC del 95%: 0.68, 0.93, p = 0.003). En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, ARIXTRA no brindó ningún beneficio de eficacia. En el Día 30, las tasas de incidencia de muerte y re-IM, en pacientes tratados con ARIXTRA y control, fueron 6.0% y 4.8%, respectivamente (índice de riesgo de 1.26, IC del 95%: 0.96, 1.66, p = 0.1). En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, ARIXTRA redujo el riesgo de muerte y re-IM en el Día 30. De los pacientes tratados con ARIXTRA o control, un 12.1% y 15.0%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0.79, IC del 95%: 0.65, 0.97, p = 0.023). Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos concomitantes. En la población general o en los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, el tratamiento con ARIXTRA no estuvo asociado con ningún aumento en el riesgo de sangrado. Tampoco cuando el medicamento se administró de manera concomitante con aspirina y tienopiridinas. En general, 1.1% de los pacientes tratados con ARIXTRA y 1.4% de los pacientes control, experimentó alguna hemorragia severa al Día 9, definida de acuerdo a los criterios modificados de trombólisis en pacientes con infarto de miocardio (TIMI). En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1.3% y 2.0%, en los grupos tratados con ARIXTRA y control, respectivamente. En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1.0% y 0.4%, en los grupos tratados con ARIXTRA y control, respectivamente. En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1.2% y 1.5%, en los grupos tratados con ARIXTRA y control, respectivamente. En los pacientes sometidos a ICP no primaria (n=222), en la cual se registró que recibieron una terapia adjunta de anticoagulación con HNF durante el procedimiento (238 procedimientos), las tasas de incidencia de hemorragia severa, posteriores a la ICP, fueron bajas y similares en los grupos que recibieron ARIXTRA (1.7%; 4 casos) y ontrol (1.3%; 3 casos) en el Día 9. En aquellos pacientes con IMST que recibieron tratamiento con ARIXTRA, y fueron sometidos a ICP no primaria [n=229 (318 procedimientos)], con recomendaciones terapéuticas de anticoagulación con UFH durante el procedimiento, se notificó un evento de trombos en el catéter guía. Sin embargo, este paciente recibió HNF como tratamiento del evento de trombos en el catéter guía, no como profilaxis previa a la ICP. Aproximadamente 1% de los pacientes sometidos a cirugía de CDAC. En estos pacientes, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 6.9% y 17.1%, en los grupos tratados con ARIXTRA y control, respectivamente. Datos de seguridad preclínica: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de fondaparinux sódico. Fondaparinux sódico no mostró ser genotóxico en la prueba de Ames, en la prueba de mutación anterógrada en células de linfoma de ratón (L5178Y/TK+/-), en la prueba de alteración cromosómica en linfocitos humanos, en la prueba de síntesis de DNA no programada en hepatocito de rata (UDS, por su sigla en inglés), ni en la prueba de micronúcleo de rata. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas con dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 5 y 12 veces la exposición humana a una dosis de 2.5 mg, o 2 y 4 veces la exposición humana a una dosis de 7.5 mg, con base en el ABC) y no revelaron evidencia de alteración en la fertilidad ni daño en el feto a causa del fondaparinux sódico. Como los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta en humanos, ARIXTRA no debe prescribirse a mujeres embarazadas, a menos que el riesgo de ETV rebase el riesgo potencial para el feto.