BRILINTA - Farmacología

Grupo farmacoterapéutico (código ATC): B01AC24. Grupo farmacéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, excluyendo heparina. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El principio activo de BRILINTA® es el ticagrelor, miembro de la clase química de las ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP) y antagonista selectivo y de unión reversible de los receptores de difosfato de adenosina (ADP). El ticagrelor actúa en el receptor P2Y12 de ADP y es capaz de impedir la activación y la agregación plaquetarias mediadas por el ADP. El ticagrelor se administra por vía oral y tiene una interacción reversible con el receptor P2Y12 de ADP plaquetario. El ticagrelor no ejerce ninguna interacción en el sitio de unión del ADP en sí, pero su interacción con el receptor P2Y12 de ADP plaquetario bloquea la transducción de señales. Efectos farmacodinámicos:


En los pacientes con cardiopatía coronaria estable tratados con AAS, el efecto farmacológico de BRILINTA® comienza rápidamente, como muestra la media de la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) de aproximadamente un 41% media hora después de la administración de una dosis de carga de 180 mg de BRILINTA®, con un efecto máximo del 87.9% al 89.6% de 2 a 4 horas después de la dosis. El 90% de los pacientes consiguió un grado final de IAP > 70% en las 2 primeras horas después de la dosis. El potente efecto inhibidor de la agregación plaquetaria de BRILINTA®, de entre el 87% y el 89%, se mantuvo durante un periodo de 2 a 8 horas.


Desaparición del efecto: Una vez que las concentraciones de BRILINTA® y del metabolito activo pasan por debajo del nivel requerido para saturar los receptores, la IAP disminuye progresivamente a medida que bajan las concentraciones plasmáticas. Dado que la unión de BRILINTA® es reversible, la recuperación de la función plaquetaria no depende de la reposición de plaquetas. La desaparición de la IAP es más rápida con BRILINTA® que con el clopidogrel, como muestra la pendiente de la curva de desaparición del efecto de 4 a 72 horas después de la última dosis (véase Advertencias). La mediana del grado final de IAP tras la última dosis de BRILINTA® es entre un 20 y un 30% mayor con BRILINTA® que con el clopidogrel. No obstante, la IAP (%) es similar con los dos fármacos 24 horas después de la dosis y es menor con BRILINTA® desde las 72 horas en adelante hasta el séptimo día. La media de la IAP (%) 72 horas después de la última dosis de BRILINTA® (Día 3) fue comparable a la obtenida el Día 5 con el clopidogrel, mientras que la media de la IAP (%) obtenida el Día 5 con BRILINTA® fue comparable a la que se consiguió el Día 7 con el clopidogrel, pero no fue significativamente diferente de la IAP producida por un placebo. Pacientes que responden al tratamiento con BRILINTA®: En el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de BRILINTA® y de su metabolito activo tras la administración de 90 mg dos veces al día, la IAP inducida por BRILINTA® muestra una menor variabilidad que con el clopidogrel. Los pacientes con cardiopatía coronaria estable que habían mostrado anteriormente una baja IAP con el clopidogrel (pacientes que no respondían al tratamiento) y que recibieron dosis concomitantes de AAS, presentaron una IAP media más potente después de la administración de BRILINTA® que con el clopidogrel. En los pacientes que no habían respondido al clopidogrel, se observó que la IAP era mayor y más uniforme con BRILINTA®. El tratamiento con BRILINTA® produjo un porcentaje de IAP sistemáticamente superior al que se consiguió con el clopidogrel, y este fenómeno se observó después de la administración tanto en los pacientes que respondieron como en los que no respondieron al clopidogrel. Información sobre el cambio de tratamiento: El cambio del clopidogrel a BRILINTA® produce un aumento absoluto de la IAP del 26.4% y el cambio de BRILINTA® al clopidogrel da lugar a una disminución media de la IAP del 24.5%. Los pacientes pueden pasar del clopidogrel a BRILINTA® sin que se interrumpa el efecto antiplaquetario. Eficacia clínica: Las pruebas clínicas de la eficacia de BRILINTA® provienen del estudio PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Inhibición de la agregación plaquetaria y resultados de los pacientes) que comparó BRILINTA® con el clopidogrel, ambos asociados con ácido acetilsalicílico (AAS) y otro tratamiento convencional. El estudio PLATO, de fase III, con un diseño aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos, comparó la seguridad y la eficacia de BRILINTA® con las del clopidogrel para la prevención de accidentes vasculares en 18624 pacientes con síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST). En el estudio participaron pacientes que se presentaron en las 24 horas de la aparición del episodio más reciente de dolor torácico o de los síntomas. Los pacientes fueron distribuidos al azar entre el grupo del clopidogrel (75 mg una vez al día tras una dosis de carga inicial de 300 mg si no se había administrado un tratamiento anterior con una tienopiridina, permitiéndose una dosis de carga adicional de 300 mg a discreción del investigador), y un grupo tratado con una dosis de carga de 180 mg de BRILINTA® seguida por una dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día. Los pacientes podían estar recibiendo un tratamiento médico, o haber sido sometidos a una angioplastia coronaria percutánea o a una intervención de revascularización coronaria por puenteo vascular.


BRILINTA® redujo la incidencia de los episodios incluidos en la variable compuesta de eficacia frente al clopidogrel tanto en la población con angina inestable como en los pacientes con IM con o sin elevación del segmento ST.


BRILINTA® fue superior al clopidogrel (RRR = 16%, relación de riesgos absoluta [RRA] = 1.9%, NNT [número de pacientes que es necesario tratar] = 54) para la prevención de los episodios trombóticos incluidos en la variable de eficacia compuesta (muerte de origen cardiovascular [CV], infarto de miocardio [IM] y accidente vascular cerebral [AVC]) durante 12 meses. La diferencia entre los tratamientos se explica por las muertes de origen cardiovascular y el infarto de miocardio, mientras que no hubo ninguna diferencia en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales. BRILINTA® produjo reducciones estadísticamente significativas del 16% del riesgo relativo de IM (RRA = 1.1%) y del 21% del riesgo relativo de muerte de origen CV (RRA = 1.1%). El tratamiento de 91 pacientes con BRILINTA® en lugar del clopidogrel permitirá evitar 1 muerte de origen cardiovascular. BRILINTA® demostró su superioridad sobre el clopidogrel para la prevención de los episodios incluidos en la variable compuesta (muerte CV + IM + AVC). Este resultado apareció temprano (reducción del riesgo absoluto [RRA] del 0.6% y reducción del riesgo relativo [RRR] del 12% después de 30 días), y el efecto del tratamiento fue constante durante el periodo entero de 12 meses, dando lugar a una RRA del 1.9% anual con una RRR del 16%. Esto indica que conviene administrar el tratamiento por lo menos 12 meses (véase la sección 4.2 Posología y forma de administración). En el estudio PLATO se llevaron a cabo numerosas comparaciones de la variable principal de eficacia en subgrupos con el fin de evaluar la robustez y la uniformidad del beneficio global. El efecto del tratamiento con BRILINTA® frente al clopidogrel parece ser uniforme en todos los subgrupos de pacientes definidos por características demográficas como el peso, el sexo, los antecedentes médicos, los tratamientos concomitantes y el diagnóstico del episodio final de referencia (IM con o sin elevación del segmento ST o angina inestable). Se observó una interacción débil, pero significativa, entre el tratamiento y la región puesto que la razón de riesgos correspondiente a la variable principal resultó a favor de BRILINTA® en el resto del mundo, y a favor del clopidogrel en Norteamérica, región que representaba alrededor del 10% de la población total estudiada (valor de p de esta interacción = 0.045). Esta interacción aparente entre el tratamiento y la región que se observó en el estudio PLATO bien podría atribuirse, al menos en parte, a la casualidad. Los análisis adicionales indican que la eficacia de BRILINTA® frente a la del clopidogrel depende de la dosis de mantenimiento de AAS. La información disponible indica que el ticagrelor es más eficaz que el clopidogrel en caso de asociación con una dosis de mantenimiento de AAS baja (75-150 mg), mientras que es dudosa la eficacia relativa del ticagrelor frente al clopidogrel cuando se asocia con dosis elevadas de AAS ( > 300 mg). Ante la relación que se observó entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa del ticagrelor frente al clopidogrel, se recomienda usar BRILINTA® junto con una dosis de mantenimiento de AAS baja (entre 75 y 150 mg) (véanse Dosificación y Advertencias). Asimismo, los beneficios obtenidos con BRILINTA® fueron independientes del uso de otros tratamientos cardiovasculares a corto y largo plazos, incluido el tratamiento con heparina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa intravenosos, hipolipemiantes, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II e inhibidores de la bomba de protones (véase Interacciones). BRILINTA® produjo una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo (RRR) correspondiente a la variable compuesta por muerte CV + IM + AVC en pacientes con síndromes coronarios agudos en quienes se había programado un tratamiento invasivo (RRR = 16%, RRA = 1.7%, p = 0.0025). En un análisis exploratorio, BRILINTA® produjo una reducción del riesgo relativo correspondiente a la variable compuesta en pacientes con síndromes coronarios agudos en quienes se había programado un tratamiento médico (RRR = 15%, RRA = 2.3%, p nominal = 0.0444). Como en el caso de la variable principal del estudio, el efecto en estos dos grupos se explica básicamente por la muerte de origen cardiovascular y el IM, sin que se observara ningún efecto en los accidentes vasculares cerebrales. En los pacientes portadores de una endoprótesis vascular (stent), el número de trombosis manifiestas de la endoprótesis fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del clopidogrel (73 frente a 107, RRR = 32%, RRA = 0.6%, p nominal = 0.0123). BRILINTA® produjo una RRR estadísticamente significativa del 16% (RRA = 2.1%) de la variable compuesta por la mortalidad por todas las causas + IM + AVC con respecto al clopidogrel. La última variable secundaria evaluada fue la mortalidad por todas las causas. BRILINTA® produjo una RRR del 22% de la mortalidad por todas las causas con respecto al clopidogrel, con un nivel significativo nominal de p = 0.0003 y una RRA del 1.4%. Subestudio de supervisión con monitor de Holter: Con el fin de estudiar la incidencia de asistolias y otros episodios arrítmicos durante el estudio PLATO, los investigadores instauraron una supervisión electrocardiográfica con monitor de Holter en un subconjunto de unos 3000 pacientes. En aproximadamente 2000 de estos pacientes, se obtuvieron registros tanto durante la fase aguda del síndrome coronario agudo como al cabo de un mes. La variable principal de interés fue la aparición de asistolias ≥ 3 segundos. La proporción de pacientes que presentaron asistolias fue mayor con BRILINTA® que con el clopidogrel (6.0% frente al 3.5% durante la fase aguda y 2.2% frente al 1.6% al cabo de 1 mes). Más pacientes presentaron asistolias con BRILINTA® que con el clopidogrel; no obstante, este desequilibrio no tuvo consecuencias clínicas adversas (por ejemplo, colocación de un marcapasos) en esta población de pacientes. El ticagrelor ejerce su acción por vía oral. Al contrario del clopidogrel, no requiere la actividad de las enzimas del CYP450 para inhibir la agregación plaquetaria. El polimorfismo de la codificación genética de la forma CYP2C19 del citocromo P450 puede afectar la eficacia del clopidogrel. El polimorfismo de la codificación genética del transporte de glucoproteína P (ABCB1) puede afectar tanto la eficacia del clopidogrel como la del ticagrelor. En el estudio PLATO se tomaron muestras genéticas de 10285 pacientes para la determinación del genotipo de los loci CYP2C19 y ABCB1. Un análisis realizado durante el estudio PLATO reveló las siguientes asociaciones entre agrupaciones de genotipos y la eficacia y seguridad. El genotipo de CYP2C19 del paciente no afecta de manera significativa la superioridad de BRILINTA® sobre el clopidogrel. BRILINTA® redujo la incidencia de episodios cardiovasculares graves con respecto al clopidogrel independientemente del genotipo de CYP2C19. Las incidencias de episodios con BRILINTA® no dependieron del genotipo de CYP2C19. En el grupo tratado con el clopidogrel, los portadores de un alelo de pérdida de función de CYP2C19 presentaron un aumento de la incidencia de los episodios incluidos en la variable compuesta principal con respecto a los no portadores. Al igual que en el estudio PLATO en general, la incidencia de hemorragia abundante en total no fue diferente entre BRILINTA® y el clopidogrel independientemente del genotipo de CYP2C19, aunque los pacientes con uno o varios alelos de ganancia de función de CYP2C19 tratados con el clopidogrel presentaron la máxima incidencia de hemorragia abundante. Al igual que en el estudio PLATO en general, la incidencia de hemorragia sin relación con una intervención de revascularización coronaria fue mayor con BRILINTA® que con el clopidogrel en los pacientes con un alelo de pérdida de función de CYP2C19. La incidencia de hemorragia sin relación con una intervención de revascularización coronaria fue similar entre BRILINTA® y el clopidogrel en los pacientes sin alelo de pérdida de función de CYP2C19. Variable compuesta de eficacia y seguridad combinadas: El análisis de una variable compuesta que combinó eficacia y seguridad (muerte CV + IM + AVC + hemorragia abundante en total según la definición del estudio PLATO) confirmó el beneficio clínico del ticagrelor frente al clopidogrel (RRR = 8%, RRA = 1.4%, razón de riesgos (RR) = 0.92; p = 0.0257) durante un periodo de 12 meses después de los episodios del síndrome coronario agudo. Propiedades farmacocinéticas: Generalidades: La farmacocinética del ticagrelor es lineal y la exposición a BRILINTA® y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis. Absorción: La absorción de BRILINTA® es rápida, con una mediana de tmax de aproximadamente 1.5 horas. La formación del principal metabolito circulante AR-C124910XX (que también es activo) a partir de BRILINTA® es rápida, con una mediana de tmax de aproximadamente 2.5 horas. La Cmax y el ABC de BRILINTA® y de su metabolito activo aumentaron de manera aproximadamente proporcional a la dosis en todo el intervalo de dosis examinado (de 30 mg a 1260 mg). Se calculó que la media de la biodisponibilidad absoluta de BRILINTA® era del 36% (mínimo 25.4%, máximo 64.0%). La ingestión de una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto en la Cmax de BRILINTA® ni en el ABC de su metabolito activo, pero aumentó un 21% el ABC de BRILINTA® y redujo un 22% la Cmax de su metabolito activo. Se considera que estos pequeños cambios revisten una importancia clínica mínima, por lo que BRILINTA® puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución de BRILINTA® en el estado de equilibrio es de 87.5 litros. BRILINTA® y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas ( > 99.0%). Metabolismo: El CYP3A es el principal sistema enzimático responsable del metabolismo de BRILINTA® y de la formación del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos de CYP3A varían desde la activación hasta la inhibición de los mismos. BRILINTA® y su metabolito activo son inhibidores débiles de la glucoproteína P. El principal metabolito de BRILINTA® es el AR-C124910XX, que también es activo puesto que se une in vitro al receptor P2Y12 de ADP plaquetario. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente entre un 30 y un 40% de la exposición a BRILINTA®. Excreción: La principal vía de eliminación de BRILINTA® es el metabolismo hepático. Tras la administración de BRILINTA® radiactivo, la recuperación media de radiactividad es de aproximadamente un 84% (57.8% en las heces y 26.5% en la orina). Las cantidades de BRILINTA® y de su metabolito activo recuperadas en la orina fueron inferiores al 1% de la dosis. La principal vía de eliminación del metabolito activo es la secreción biliar. La vida media de eliminación (t½) de BRILINTA® fue de aproximadamente 6.9 horas en promedio (mínimo 4.5 horas, máximo 12.8 horas) y la del metabolito activo de 8.6 horas (mínimo 6.5 horas, máximo 12.8 horas). Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: Con respecto a sujetos jóvenes, los sujetos de edad avanzada (≥ 65 años) mostraron exposiciones más elevadas a BRILINTA® (aumento de aproximadamente un 60% de la Cmax y del ABC) y a su metabolito activo (aumento de aproximadamente un 50% de la Cmax y del ABC). Se considera que estas diferencias carecen de importancia clínica (véase Dosificación). Población pediátrica: BRILINTA® no se ha estudiado en la población pediátrica (véase Dosificación). Sexo: Con respecto a los varones, las mujeres presentan exposiciones más elevadas a BRILINTA® (aumentos de aproximadamente un 52% de la Cmax y un 37% del ABC) y al metabolito activo (aumento de aproximadamente un 50% de la Cmax y del ABC) Se considera que estas diferencias carecen de importancia clínica. Insuficiencia renal: La exposición a BRILINTA® en los pacientes con insuficiencia renal grave fue aproximadamente un 20% más baja y la exposición a su metabolito activo fue aproximadamente un 17% más alta que en los sujetos con una función renal normal. Si bien el efecto inhibidor de la agregación plaquetaria de BRILINTA® fue similar entre los dos grupos, se observó una mayor variabilidad de las respuestas individuales en los pacientes con insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No hay información disponible sobre el tratamiento de pacientes sometidos a diálisis renal (véase Dosificación). Insuficiencia hepática: La Cmax y el ABC de BRILINTA® aumentaron un 12% y un 23%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve frente a sujetos sanos equiparados, aunque el efecto inhibidor de la agregación plaquetaria de BRILINTA® fue similar entre los dos grupos. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. BRILINTA® no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase Dosificación). Raza: Los pacientes de ascendencia asiática presentan una biodisponibilidad media un 39% mayor que los pacientes de raza blanca. En pacientes que se autodeclararon de raza negra, la biodisponibilidad de BRILINTA® fue un 18% menor que en los pacientes de raza blanca. En los estudios de farmacología clínica, la exposición a BRILINTA® (Cmax y ABC) en sujetos japoneses fue aproximadamente un 40% mayor que en los de raza blanca (un 20% tras efectuar el ajuste correspondiente al peso corporal). Datos preclínicos sobre toxicidad: Los resultados de los estudios preclínicos convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis únicas y repetidas, y potencial genotóxico del ticagrelor y de su metabolito activo no han revelado un riesgo inaceptable de efectos adversos en el ser humano. Las siguientes reacciones adversas, que no se han detectado durante los estudios clínicos, se observaron en animales tras exposiciones similares o superiores al grado de exposición clínica y podrían ser pertinentes para el uso clínico: irritación gastrointestinal. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en un estudio de 2 años que se llevó a cabo en ratones tratados con dosis orales de hasta 250 mg/kg/día ( > 18 veces la exposición terapéutica humana). No aumentó la frecuencia de tumores en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 120 mg/kg/día ( > 15 veces la exposición terapéutica humana). Se observó un aumento de los adenocarcinomas uterinos y de los adenomas y adenocarcinomas hepatocelulares, así como una disminución de los adenomas hipofisarios y fibroadenomas mamarios solamente en las ratas hembras tratadas con dosis elevadas ( > 25 veces la exposición terapéutica humana). No se detectó ninguna modificación de la incidencia de tumores con la dosis de 60 mg/kg/día (diferencia > 8 veces respecto a la dosis terapéutica humana). Se determinó que los tumores uterinos que se observaron únicamente en ratas se debían a un efecto endocrino no genotóxico de desequilibrio hormonal presente en ratas tratadas con dosis elevadas de ticagrelor. Se considera que los tumores hepáticos benignos son secundarios a la respuesta del hígado ante la carga metabólica provocada por las dosis elevadas de ticagrelor. El ticagrelor se ha investigado en una serie de ensayos in vitro e in vivo y se demostró que no era genotóxico. Se determinó que el ticagrelor no ejerce ningún efecto en la fecundidad de ratas hembras con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 20 veces la exposición terapéutica humana) ni en la de ratas machos con dosis de hasta 180 mg/kg/día (15.7 veces la exposición terapéutica humana). El ticagrelor no tuvo ningún efecto en el desarrollo fetal de ratas con dosis orales de hasta 100 mg/kg/día (5.1 veces la exposición terapéutica humana) y de hasta 42 mg/kg/día en conejos (equivalente a la exposición terapéutica humana). El ticagrelor no tuvo efectos en el parto ni en el desarrollo posnatal en ratas tratadas con dosis de hasta 60 mg/kg/día (4.6 veces la exposición terapéutica humana).