BRILINTA - Reacciones adversas

La seguridad de BRILINTA® en pacientes con síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST) se evaluó en un único estudio de fase III a gran escala denominado PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Inhibición de la agregación plaquetaria y resultados de los pacientes]) que comparó BRILINTA® (dosis de carga de 180 mg y dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día) con el clopidogrel (dosis de carga de 300 a 600 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día), ambos asociados con ácido acetilsalicílico (AAS) y otros tratamientos convencionales. La mediana de la duración del tratamiento con BRILINTA® fue de 277 días (6762 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses y 3138 durante más de 12 meses). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con el ticagrelor consistieron en disnea, cefalea y epistaxis, y éstas se produjeron con una mayor frecuencia que en el grupo del clopidogrel. Durante el periodo terapéutico, la incidencia de suspensión del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en el grupo de BRILINTA® que en el grupo del clopidogrel (7.4% frente al 5.4%). Hemorragia: En el estudio PLATO se emplearon las siguientes definiciones: Hemorragia abundante mortal o potencialmente mortal: Cualquiera de las siguientes condiciones: hemorragia mortal; hemorragia intracraneana o intrapericárdica con taponamiento cardiaco; shock hipovolémico; hipotensión grave debido a una hemorragia que requiere la administración de fármacos presores o una intervención quirúrgica; hemorragia aparente o acompañada de manifestaciones clínicas, asociada con una disminución de la hemoglobina de más de 50 g/l; transfusión de 4 o más unidades (de sangre entera o de glóbulos rojos) debido a la hemorragia. Otro tipo de hemorragia abundante: Cualquiera de las siguientes condiciones: hemorragia que produce una incapacidad importante (por ejemplo, hemorragia intraocular con pérdida definitiva de la vista); hemorragia aparente o acompañada de manifestaciones clínicas, asociada con una disminución de la hemoglobina de 30 a 50 g/l; transfusión de 2 ó 3 unidades (de sangre entera o de glóbulos rojos) debido a la hemorragia. Hemorragia menor: Hemorragia que requiere una intervención médica para detenerla o tratarla (por ejemplo, epistaxis que requiere una consulta médica para realizar un taponamiento nasal). Hemorragia mínima: Esta categoría incluía todos los demás tipos de hemorragia; estos acontecimientos se registraron pero no se clasificaron. Las reacciones hemorrágicas notificadas durante el estudio PLATO también se clasificaron mediante la escala TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction - Escala de evaluación de la trombólisis en el infarto de miocardio) para facilitar la comparación con otros estudios similares. Una hemorragia abundante según la escala TIMI se define como una hemorragia acompañada de manifestaciones clínicas y de una disminución > 5 g/dl de la hemoglobina o una hemorragia intracraneana, mientras que una hemorragia menor según la escala TIMI es una hemorragia acompañada de manifestaciones clínicas y de una disminución de la hemoglobina entre 3 y 5 g/dl. La Figura 1 y la Tabla 1 muestran una presentación general de las reacciones hemorrágicas notificadas durante el estudio PLATO.




En el estudio PLATO no hubo una diferencia significativa entre BRILINTA® y el clopidogrel en cuanto al tiempo hasta la primera reacción de la categoría Hemorragias abundantes en total según la definición del estudio PLATO. En el estudio se notificaron pocas reacciones hemorrágicas mortales: 20 (0.2%) con BRILINTA® y 23 (0.3%) con el clopidogrel. Tras incluir las hemorragias menores, la incidencia de reacciones hemorrágicas abundantes y menores combinadas según la definición del estudio PLATO fue significativamente mayor con BRILINTA® que con el clopidogrel. No se observó una diferencia significativa entre BRILINTA® y el clopidogrel en lo que se refiere a la incidencia total de reacciones hemorrágicas según la escala TIMI. Hemorragias relacionadas con una intervención de revascularización coronaria: En el estudio PLATO, 1584 pacientes (12%) se sometieron a una intervención de revascularización coronaria por puenteo vascular. La incidencia de hemorragia abundante mortal o potencialmente mortal fue de aproximadamente el 42% en ambos grupos de tratamiento. No hubo ninguna diferencia entre los grupos en cuanto al riesgo de hemorragia abundante mortal o potencialmente mortal asociada con la intervención de revascularización coronaria, en función del momento de la administración de la última dosis previa a la intervención. Las hemorragias mortales fueron poco frecuentes: 6 pacientes de cada grupo (0.8% y 0.7% de los pacientes sometidos a una intervención de revascularización coronaria de los grupos de BRILINTA® y del clopidogrel, respectivamente). Hemorragias sin relación con una intervención de revascularización coronaria: Tras excluir del análisis las reacciones hemorrágicas relacionadas con una intervención de revascularización coronaria (véase la Tabla 2), las incidencias absolutas de hemorragia fueron más bajas en todas las categorías. No hubo ninguna diferencia entre los grupos en cuanto a las hemorragias abundantes mortales o potencialmente mortales sin relación con una intervención de revascularización coronaria según la definición del estudio PLATO, pero las hemorragias abundantes en total según la definición del estudio PLATO, las hemorragias abundantes según la escala TIMI y las hemorragias abundantes + menores según la escala TIMI fueron más frecuentes con BRILINTA®.


Hemorragias sin relación con algún procedimiento: Como muestra la Tabla 1, las hemorragias abundantes y las hemorragias abundantes + menores sin relación con algún procedimiento según la definición del estudio PLATO fueron más frecuentes con BRILINTA®. Las suspensiones del tratamiento debido a una hemorragia sin relación con algún procedimiento fueron más frecuentes con BRILINTA® (2.9%) que con el clopidogrel (1.2%; p < 0.001). Las hemorragias abundantes + menores de importancia clínica fueron de los siguientes tipos, en orden de frecuencia decreciente (BRILINTA®: clopidogrel): intracraneanas (27: 14 casos), pericárdicas (11: 11 casos), retroperitoneales (3: 3 casos), intraoculares (2: 4 casos) e intraarticulares (2: 1 casos). En orden de frecuencia decreciente, otros tipos de hemorragias frecuentes fueron: gastrointestinales (170: 135 casos), epistaxis (116: 61 casos), urinarias (45: 37 casos), subcutáneas o dérmicas (43: 38 casos) y hemoptisis (13: 7 casos). No hubo ninguna diferencia entre BRILINTA® y el clopidogrel en lo que respecta a la incidencia de hemorragias mortales sin relación con algún procedimiento. Las incidencias de hemorragias gastrointestinales abundantes mortales o potencialmente mortales fueron idénticas con BRILINTA® y con el clopidogrel, aunque el número de casos mortales fue mayor con el clopidogrel (5) que con BRILINTA® (ninguna). El número de hemorragias intracraneanas abundantes mortales o potencialmente mortales sin relación con algún procedimiento fue mayor con BRILINTA® (n = 27 reacciones en 26 pacientes, 0.3%) que con el clopidogrel (n = 14 reacciones, 0.2%); de estas reacciones hemorrágicas, 11 fueron mortales con BRILINTA® y 1 con el clopidogrel. Se evaluaron algunas características iniciales como la edad, el sexo, el peso, la raza, la región geográfica, los antecedentes médicos, las enfermedades concurrentes y los tratamientos concomitantes, para explorar la posibilidad de que aumentara el riesgo hemorrágico con BRILINTA®. No se identificó ningún grupo con un riesgo particular de presentar alguna de las categorías de hemorragia. Disnea: Puede ocurrir disnea durante el tratamiento con el ticagrelor. En el estudio PLATO, la incidencia de reacciones adversas (RA) de disnea combinadas (disnea, disnea en reposo, disnea de esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) fue del 13.8% en el grupo del ticagrelor y del 7.8% en el grupo del clopidogrel. No se excluyeron del estudio los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma subyacentes. La mayoría de las RA de disnea fueron de intensidad leve a moderada. Se notificaron reacciones adversas graves de disnea en el 0.7% de los pacientes tratados con BRILINTA® y en el 0.4% de aquellos tratados con el clopidogrel. La proporción de pacientes que suspendieron el medicamento en investigación debido a disnea fue mayor en el grupo de BRILINTA® (0.9%) que en el del clopidogrel (0.1%). La disnea se observó generalmente durante la fase inicial del tratamiento. El 87% de los pacientes tratados con BRILINTA® que presentaron disnea sufrieron un solo episodio. Alrededor del 30% de todos los casos de disnea remitieron en un plazo de 7 días. Los pacientes que presentaron disnea tendieron a ser de edad más avanzada y a padecer con mayor frecuencia disnea, ICC, EPOC o asma antes del estudio. Los resultados del estudio PLATO no indican que la mayor frecuencia de disnea con BRILINTA® se deba a la aparición o al empeoramiento de una cardiopatía o neumopatía (véase Advertencias). En los pacientes sometidos a pruebas de la función pulmonar durante el programa clínico, no hubo indicación alguna de que BRILINTA® afectara la función pulmonar. Valores anormales de laboratorio: En el estudio PLATO, la concentración sérica de ácido úrico aumentó por encima del límite superior normal en el 22% de los pacientes tratados con BRILINTA® frente al 13% de aquellos que recibieron el clopidogrel. La concentración sérica media de ácido úrico aumentó aproximadamente un 15% con BRILINTA® frente a un 7% aproximadamente con el clopidogrel, y disminuyó después de suspender el tratamiento. No se observó ninguna diferencia en la frecuencia de reacciones adversas clínicas. En el estudio PLATO, la creatininemia aumentó más de un 50% en el 8% de los pacientes tratados con BRILINTA® frente al 7% de aquellos tratados con el clopidogrel. Los aumentos generalmente no progresaron y a menudo los valores disminuyeron al continuar el tratamiento. Se observaron signos de reversibilidad del efecto tras la suspensión del tratamiento, incluso en los pacientes que habían presentado los aumentos más importantes. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento del estudio PLATO en las reacciones adversas graves relacionadas con la creatinina. A continuación, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por sistema u órgano. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100), raras (≥1/10000, < 1/1000). En los estudios realizados con BRILINTA® se identificaron las siguientes reacciones adversas:


Experiencia posterior a la comercialización: Desde la aprobación de BRILINTA® se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que estas reacciones fueron objeto de notificaciones espontáneas en una población de tamaño indeterminado, no es posible dar una estimación fiable de su frecuencia. Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir edema angioneurótico (véase Contraindicaciones).