BYETTA - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, otros hipoglucemiantes, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX04. Mecanismo de acción: Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 humano in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular. Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación solo con metformina, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver Advertencias). Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia. Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación. Efectos farmacodinámicos: BYETTA® mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como posprandiales. Eficacia clínica: Ensayos de BYETTA® con metformina, sulfonilurea o ambos como tratamiento de base: Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 % mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron ≥ 70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron ≥ 75 años de edad. BYETTA® redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde BYETTA® se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos. Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 mg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137).


En ensayos con insulina como comparador, BYETTA® (5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 mg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). BYETTA® disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 % (n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA® y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (BYETTA® menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA®, los perfiles de autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los períodos posprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con BYETTA®. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA® e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA® y el tratamiento con insulina. Ensayos de BYETTA® con metformina, tiazolidinediona o ambos como tratamiento de base: Se realizaron dos ensayos controlados con placebo: uno de 16 y otro de 26 semanas de duración, con 121 y 111 pacientes tratados con BYETTA® y 112 y 54 pacientes tratados con placebo respectivamente, que se añadieron al tratamiento previo con una tiazolidinediona, con o sin metformina. De los pacientes tratados con BYETTA®, el 12 % fueron tratados con una tiazolidinediona y BYETTA® y el 82 % fueron tratados con una tiazolidinediona, metformina y BYETTA®. BYETTA® (5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 mg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,7 % frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a 0 kg) en el estudio de 16 semanas. El estudio de 26 semanas mostró resultados similares con reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 % frente a -0,1 %). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio de peso corporal desde el inicio hasta el final del tratamiento (-1,4 frente a -0,8 kg). Cuando se utilizó BYETTA® en combinación con una tiazolidinediona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinediona. La experiencia en pacientes > 65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La incidencia y tipo de otras reacciones adversas observadas fueron similares a las observadas durante los ensayos clínicos controlados a 30 semanas con una sulfonilurea, metformina o ambos. Ensayos de BYETTA® en combinación con insulina basal: En un ensayo de 30 semanas, se añadió bien BYETTA® (5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 10 mg dos veces al día) o placebo a la insulina glargina (con o sin metformina, pioglitazona o ambos). Durante el estudio, en ambos brazos del tratamiento se realizó la dosificación necesaria de insulina glargina, utilizando un algoritmo que refleja la práctica clínica actual para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 5,6 mmol/l. La media de edad de los sujetos fue de 59 años y la media de duración de diabetes fue de 12,3 años. Al final del estudio, BYETTA® (n=137) demostró una reducción estadísticamente significativa en la HbA1c y en el peso comparado con placebo (n=122). BYETTA® disminuyó el HbA1c un 1,7 % desde el inicio de 8,3 % mientras que placebo disminuyó el HbA1c un 1,0 % desde el inicio de 8,5 %. La proporción de pacientes que alcanzó un HbA1c < 7 % y HbA1c ≤6,5 % fue de 56 % y 42 % con BYETTA® y 29 % y 13 % con placebo. Se observó una pérdida de peso de 1,8 kg desde el inicio de 95 kg con BYETTA® mientras que con placebo se observó un aumento de peso de 1,0 kg desde el inicio de 94 kg. En el brazo de BYETTA®, la dosis de insulina se incrementó en 13 unidades/día comparado con 20 unidades/día en el brazo de placebo. BYETTA® redujo la glucosa sérica en ayunas en 1,3 mmol/l y el placebo en 0,9 mmol/l. En el brazo de BYETTA® en comparación con placebo, se obtuvieron oscilaciones de la glucemia posprandial significativamente menores en el desayuno (-2,0 frente a -0,2 mmol/l) y en la cena (-1,6 frente a + 0,1 mmol/l), no hubo diferencias entre los tratamientos a medio día. En un estudio de 24 semanas, donde se añadió o una suspensión de insulina lispro protamina o insulina glargina a la terapia existente de BYETTA® y metformina, metformina y sulfonilurea o metformina y pioglitazona, la HbA1c disminuyó un 1,2 % (n=170) y un 1,4 % (n=167) respectivamente desde el inicio de 8,2 %. Se observó un aumento de peso de 0,2 kg en los pacientes tratados con la suspensión de insulina lispro protamina y de 0,6 kg en los pacientes tratados con insulina glargina desde el inicio de 102 kg y 103 kg respectivamente. Lípidos en ayunas: BYETTA® no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Se ha observado una tendencia a la disminución en triglicéridos con la pérdida de peso. Función de la célula beta: Estudios clínicos con BYETTA® han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa. Peso corporal: En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con BYETTA®, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg). La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de ensayos con BYETTA® en uno o más subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver Dsificación para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. La media del pico de concentración de exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media global del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de 1.036 pg •h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 mg de exenatida. La exposición a exenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 mg a 10 mg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo. Distribución: El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 1. Biotransformación y eliminación: Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. En los estudios clínicos, el aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en la insuficiencia renal leve y un 36 % de reducción en la moderada). El aclaramiento se redujo significativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver Dsificación). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida. Sexo y raza: El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida. Pacientes de edad avanzada: Los datos controlados a largo plazo en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. En un estudio farmacocinético en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 mg) produjo un aumento medio del AUC de exenatida del 36 % en 15 sujetos de edad avanzada de edades comprendidas entre 75 y 85 años en comparación con 15 sujetos de edades comprendidas entre 45 y 65 años, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver Dsificación). Población pediátrica: En un estudio farmacocinético a dosis única en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 mg) dio como resultado una media ligeramente más baja del AUC (16 % más baja) y de la Cmax (25 % más baja) en comparación con la observada en adultos. Datos preclínicos sobre seguridad: En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad. En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 mg/kg/día, una dosis que produjo una exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Esta incidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos. Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.