CIALIS - Farmacología

Mecanismo de acción: La erección del pene durante la estimulación sexual es provocada por el aumento del flujo sanguíneo hacia el pene, como resultado de la relajación de las arterias y del músculo liso del cuerpo cavernoso del pene. Esta respuesta está mediada por la liberación de óxido nítrico (NO) de las terminales nerviosas y las células endoteliales, que estimulan la síntesis de GMPc en las células del músculo liso. El GMP cíclico provoca la relajación del músculo liso y aumenta el flujo de sangre hacia el cuerpo cavernoso. La inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) mejora la función eréctil al aumentar la cantidad de GMPc. El tadalafilo inhibe la PDE5. Como se necesita un estímulo sexual para iniciar la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 con tadalafilo no produce ningún efecto en caso de ausencia de estímulo sexual. El efecto de la inhibición de la PDE5 sobre la concentración de GMPc en el cuerpo cavernoso y las arterias pulmonares también se observa en el músculo liso de la próstata, la vejiga y su suministro vascular. No se ha establecido el mecanismo de reducción de los síntomas de la BPH. Los estudios in vitro demostraron que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 se encuentra en el músculo liso del cuerpo cavernoso, la próstata y la vejiga, así como también en los músculos lisos vasculares y viscerales, en músculos esqueléticos, en las plaquetas, en los riñones, en los pulmones, en el cerebelo y en el páncreas. Los estudios in vitro demostraron que el efecto del tadalafilo es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas. Estos estudios han demostrado que el tadalafilo es > 10.000 veces más potente para la PDE5 que para las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, que se encuentran en el corazón, el cerebro, los vasos sanguíneos, el hígado, los leucocitos, el músculo esquelético y otros órganos. El tadalafilo es > 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y en los vasos sanguíneos. Además, el tadalafilo es 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. El tadalafilo es más de 9.000 veces más potente para la PDE 5 que para la PDE8, la PDE9 y la PDE10. El tadalafilo es 14 veces más potente para la PDE5 que para la PDE11A1 y 40 veces más potente para la PDE5 que para la PDE11A4, dos de las cuatro formas conocidas de la PDE11. La PDE11 es una enzima que se encuentra en la próstata, los testículos, los músculos esqueléticos y en otros tejidos humanos (por ej., corteza adrenal). In vitro, el tadalafilo inhibe la PDE11A1 recombinante humana y, en menor grado, las actividades de la PDE11A4 en las concentraciones incluidas en el rango terapéutico. No se han definido el papel fisiológico ni la consecuencia clínica de la inhibición de la PDE11 en humanos. Farmacodinamia: Efectos sobre la presión arterial: La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos sanos no produjo una diferencia significativa en comparación con el placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino (diferencia en la disminución máxima media de 1,6/0,8 mmHg, respectivamente) y en la presión arterial sistólica y diastólica de pie (diferencia en la disminución máxima media de 0,2/4,6 mmHg, respectivamente). Además, no se observaron efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca. Efectos sobre la presión arterial cuando se administra con nitratos: En estudios de farmacología clínica, se demostró que el tadalafilo (5 a 20 mg) potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Por lo tanto, está contraindicado el uso de CIALIS en pacientes que toman alguna forma de nitratos [ver Contraindicaciones]. Se realizó un estudio para evaluar el grado de interacción entre la nitroglicerina y el tadalafilo, en caso de necesitarse nitroglicerina en una situación de emergencia después de tomar tadalafilo. Éste fue un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo en 150 sujetos de sexo masculino de por lo menos 40 años (incluidos sujetos con diabetes mellitus y/o hipertensión controlada) que recibieron dosis diarias de 20 mg de tadalafilo o placebo comparable durante 7 días. Los sujetos recibieron una sola dosis de 0,4 mg de nitroglicerina (NTG) sublingual en momentos preestablecidos, tras la última dosis de tadalafilo (2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 horas después del tadalafilo). El objetivo del estudio era determinar cuándo, tras la dosificación del tadalafilo, no se observaban interacciones evidentes sobre la presión arterial. En este estudio, se observó una interacción significativa entre el tadalafilo y la NTG en cada momento hasta las 24 horas inclusive. A las 48 horas, según la mayoría de las mediciones hemodinámicas, no se observó interacción entre el tadalafilo y la NTG, si bien un número algo mayor de los sujetos que recibieron tadalafilo, en comparación con los sujetos que recibieron placebo, experimentaron una mayor disminución de la presión arterial en este momento. Después de las 48 horas, la interacción no se pudo detectar. Por lo tanto, la administración de CIALIS con nitratos está contraindicada. En el caso de un paciente que haya tomado CIALIS donde se considere médicamente necesario administrar un nitrato para resolver una situación potencialmente mortal, deberán pasar al menos 48 horas desde la última dosis de CIALIS antes de considerar la administración de un nitrato. En tales circunstancias, sólo deberán administrarse nitratos bajo una atenta supervisión médica, con monitoreo hemodinámico apropiado [ver Contraindicaciones]. Efecto sobre la presión arterial cuando se administra con bloqueadores alfa: Se realizaron seis estudios de farmacología clínica cruzados, aleatorizados, doble ciego para investigar la posible interacción del tadalafilo con alfabloqueantes en sujetos sanos de sexo masculino. En cuatro estudios, se administró una sola dosis oral de tadalafilo a sujetos sanos de sexo masculino que tomaron a diario (al menos durante 7 días) un bloqueador alfa por vía oral. En dos estudios, se administró un bloqueador alfa por vía oral a diario (al menos durante 7 días) a sujetos sanos de sexo masculino que tomaban dosis diarias repetidas de tadalafilo. Doxazosina: se realizaron tres estudios de farmacología clínica con tadalafilo y doxazosina, un bloqueador alfa[1]-adrenérgico. En el primer estudio de doxazosina, se administró una sola dosis oral de 20 mg de tadalafilo con un diseño cruzado de 2 períodos, en sujetos sanos que tomaban 8 mg de doxazosina por vía oral a diario (N=18 sujetos). La doxazosina se administró al mismo momento que el tadalafilo o el placebo después de un mínimo de siete días de administración de doxazosina. En el segundo estudio con doxazosina, se administró una sola dosis oral de 20 mg de tadalafilo a sujetos sanos que tomaban doxazosina oral, ya fueran 4 u 8 mg diarios. El estudio (N=72 sujetos) se realizó en tres partes, cada una cruzada de tres períodos. En la parte A (N=24), se tituló la dosis de los sujetos a 4 mg de doxazosina administrada a diario a las 8. El tadalafilo se administró a las 8, a las 16 o a las 20. No hubo control con placebo. En la parte B (N=24), se tituló la dosis de los sujetos a 4 mg de doxazosina administrada a diario a las 20. El tadalafilo se administró a las 8, a las 16 o a las 20. No hubo control con placebo. En la parte C (N=24), se tituló la dosis de los sujetos a 8 mg de doxazosina administrada a diario a las 8. En esta parte, el tadalafilo o el placebo se administraron a las 8 o a las 20. Se evaluaron los eventos adversos graves posiblemente relacionados con efectos sobre la presión arterial. En el estudio (N=72 sujetos), se informaron 2 de estos eventos tras la administración de tadalafilo (hipotensión sintomática en un sujeto, que comenzó 10 horas después de la administración y duró aproximadamente 1 hora; y mareos en otro sujeto, que comenzaron 11 horas después de la dosis y duraron 2 minutos). No se informaron dichos eventos tras la administración de placebo. En el período previo a la dosis de tadalafilo, se informó de un evento grave (mareos) en un sujeto durante la fase preparatoria con doxazosina. En el tercer estudio con doxazosina, sujetos sanos (N=45 tratados; 37 completaron el estudio) recibieron una sola dosis diaria de 5 mg de tadalafilo o placebo durante 28 días en un diseño cruzado de dos períodos. Después de 7 días, se inició doxazosina a razón de 1 mg y se aumentó a 4 mg diarios durante los últimos 21 días de cada período (7 días con 1 mg; 7 días de 2 mg; 7 días de 4 mg de doxazosina). Tras la primera dosis de 1 mg de doxazosina, no hubo valores atípicos con la dosis de 5 mg de tadalafilo y hubo un valor atípico en el grupo placebo debido a una disminución > 30 mmHg en la PA sistólica basal de pie. Hubo 2 valores atípicos con la dosis de 5 mg de tadalafilo y ninguno en el grupo placebo tras la primera dosis de 2 mg de doxazosina debido a una disminución > 30 mmHg en la PA sistólica basal de pie. No hubo valores atípicos con la dosis de 5 mg de tadalafilo y hubo dos en el grupo placebo tras la primera dosis de 4 mg de doxazosina debido a una disminución > 30 mmHg en la PA sistólica basal de pie. Hubo un valor atípico con la dosis de 5 mg de tadalafilo y tres en el grupo placebo tras la primera dosis de 4 mg de doxazosina debido a PA sistólica de pie < 85 mmHg. Tras el séptimo día de 4 mg de doxazosina, no hubo valores atípicos con la dosis de 5 mg de tadalafilo; un sujeto del grupo placebo tuvo una disminución > 30 mmHg en la presión arterial sistólica de pie, y otro sujeto del grupo placebo tuvo una presión arterial sistólica de pie < 85 mmHg. Todos los eventos adversos posiblemente relacionados con los efectos sobre la presión arterial fueron leves o moderados. Hubo dos episodios de síncope en este estudio, un sujeto después de una dosis de 5 mg de tadalafilo solo, y otro sujeto tras la administración conjunta de 5 mg de tadalafilo y 4 mg de doxazosina. Tamsulosina: en el primer estudio de tamsulosina, se administró una sola dosis oral de 10, 20 mg de tadalafilo o placebo en un diseño cruzado de 3 períodos, en sujetos sanos que tomaban 0,4 mg de tamsulosina, un bloqueador alfa-[1A]-adrenérgico selectivo, una vez al día (N=18 sujetos). El tadalafilo o el placebo se administraron 2 horas después de la tamsulosina tras un mínimo de siete días de dosis de tamsulosina. No hubo sujetos con una presión arterial sistólica de pie < 85 mmHg. No se informaron eventos adversos graves posiblemente relacionados con efectos sobre la presión arterial. No se informó ningún síncope. En el segundo estudio con tamsulosina, sujetos sanos (N=39 tratados; 35 completaron el estudio) recibieron 14 días de una sola dosis diaria de 5 mg de tadalafilo o placebo en un diseño cruzado de dos períodos. Se agregó una dosis diaria de 0,4 mg de tamsulosina para los últimos siete días de cada período. No hubo valores atípicos (sujetos con una disminución > 30 mmHg en la presión arterial sistólica basal de pie en uno o más momentos). Un sujeto que recibió placebo y tamsulosina (Día 7) y un sujeto que recibió tadalafilo y tamsulosina (Día 6) tuvieron una presión arterial sistólica de pie < 85 mmHg. No se informaron eventos adversos graves posiblemente relacionados con la presión arterial. No se informó ningún síncope. Alfuzosina- se administró una sola dosis oral de 20 mg de tadalafilo o placebo en un diseño cruzado de dos períodos, en sujetos sanos que tomaban dosis diarias de comprimidos de liberación prolongada de 10 mg de clorhidrato de alfuzosina, un bloqueador alfa[1]-adrenérgico (N=17 sujetos completaron el estudio). El tadalafilo o el placebo se administraron 4 horas después de la alfuzosina tras un mínimo de siete días de dosis de alfuzosina. Hubo 1 valor atípico (sujeto con presión arterial sistólica de pie < 85 mmHg) tras la administración de 20 mg de tadalafilo. No hubo sujetos con una disminución > 30 mmHg en la presión arterial sistólica basal de pie en ningún momento. No se informaron eventos adversos graves posiblemente relacionados con efectos sobre la presión arterial. No se informó ningún síncope. Efectos sobre la presión arterial cuando se administra con antihipertensivos: Amlodipina: se realizó un estudio para evaluar la interacción entre amlodipina (5 mg diarios) y 10 mg de tadalafilo. No hubo efectos del tadalafilo sobre los niveles de amlodipina en sangre y no hubo efectos de la amlodipina sobre los niveles del tadalafilo en sangre. La disminución media en la presión arterial sistólica/diastólica en posición supina debido a 10 mg de tadalafilo en sujetos que tomaban amlodipina fue 3/2 mmHg, en comparación con el placebo. En un estudio similar que usó 20 mg de tadalafilo, no hubo diferencias clínicamente significativas entre el tadalafilo y el placebo en sujetos que tomaban amlodipina. Bloqueadores del receptor de angiotensina II (con y sin otros antihipertensivos): se realizó un estudio para evaluar la interacción entre los bloqueadores del receptor de angiotensina II y 20 mg de tadalafilo. Los sujetos del estudio tomaban cualquier bloqueador del receptor de angiotensina II comercializado, ya sea solo, o como componente de un producto combinado, o como parte de un régimen de múltiples antihipertensivos. Tras la administración, las mediciones ambulatorias de la presión arterial revelaron diferencias de 8/4 mmHg entre tadalafilo y placebo en la presión arterial sistólica/diastólica. Bendrofluazida: se realizó un estudio para evaluar la interacción entre bendrofluazida (2,5 mg diarios) y 10 mg de tadalafilo. Tras la administración, la disminución media en la presión arterial sistólica/diastólica en posición supina debido a 10 mg de tadalafilo en sujetos que tomaban bendrofluazida fue de 6/4 mmHg, en comparación con placebo. Enalapril: se realizó un estudio para evaluar la interacción entre enalapril (10 a 20 mg diarios) y 10 mg de tadalafilo. Tras la administración, la disminución media en la presión arterial sistólica/diastólica en posición supina debido a 10 mg de tadalafilo en sujetos que tomaban enalapril fue de 4/1 mmHg, en comparación con placebo. Metoprolol: se realizó un estudio para evaluar la interacción entre metoprolol de liberación sostenida (25 a 200 mg diarios) y 10 mg de tadalafilo. Tras la administración, la disminución media en la presión arterial sistólica/diastólica en posición supina debido a 10 mg de tadalafilo en sujetos que tomaban metoprolol fue de 5/3 mmHg, en comparación con placebo. Efectos sobre la presión arterial cuando se administra con alcohol: El alcohol y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, son vasodilatadores sistémicos leves. La interacción entre tadalafilo y el alcohol se evaluó en 3 estudios de farmacología clínica. En 2 de estos, se administró alcohol a una dosis de 0,7 g/kg, que es equivalente a aproximadamente 6 onzas (177 ml) de vodka de 40° (80% de alcohol) en un hombre de 80 kg, y se administró tadalafilo a una dosis de 10 mg en un estudio y de 20 mg en otro. En ambos estudios, todos los pacientes ingirieron toda la dosis de alcohol en un lapso de 10 minutos. En uno de estos dos estudios, se confirmaron niveles de 0,08% de alcohol en sangre. En estos dos estudios, más pacientes tuvieron disminuciones clínicamente significativas en la presión arterial con la combinación de tadalafilo y alcohol que con alcohol solo. Algunos sujetos informaron mareos posturales y se observó hipotensión ortostática en algunos sujetos. Cuando se administraron 20 mg de tadalafilo con una dosis menor de alcohol (0,6 g/kg, lo que equivale a aproximadamente 4 onzas (120 ml) de vodka de 40° (80% de alcohol), administrado en menos de 10 minutos), no se observó hipotensión ortostática, hubo mareos con la misma frecuencia que con alcohol solo, y no se potenciaron los efectos hipotensores del alcohol. El tadalafilo no afectó las concentraciones plasmáticas de alcohol, y el alcohol no afectó las concentraciones plasmáticas de tadalafilo. Efectos en pruebas de esfuerzo por ejercicio: Se investigaron los efectos del tadalafilo sobre la función cardíaca, la hemodinamia y la tolerancia al ejercicio en un solo estudio de farmacología clínica. En este estudio cruzado, ciego, se incorporaron 23 sujetos con cardiopatía coronaria estable y evidencia de isquemia cardíaca inducida por el ejercicio. El criterio principal de valoración era el tiempo hasta la isquemia cardíaca. La principal diferencia en el tiempo total de ejercicio fue de 3 segundos (10 mg de tadalafilo menos placebo), lo que no representó una diferencia clínicamente significativa. Análisis estadísticos posteriores demostraron que el tadalafilo no era inferior al placebo con respecto al tiempo hasta la isquemia. Debe destacarse que en este estudio, en algunos sujetos que recibieron tadalafilo seguido de nitroglicerina sublingual en el período posterior al ejercicio, se observaron reducciones clínicamente significativas en la presión arterial, compatibles con un aumento de los efectos reductores de la presión arterial de los nitratos por la administración de tadalafilo. Efectos sobre la visión: Dosis orales únicas de inhibidores de la fosfodiesterasa demostraron un deterioro transitorio relacionado con la dosis de la discriminación de los colores (azul/verde), mediante la prueba de 100 matices de Farnsworth-Munsell, con efectos máximos cerca del momento de los niveles máximos en plasma. Esta observación es compatible con la inhibición de la PDE6, que participa en la fototransducción en la retina. En un estudio para evaluar los efectos de una sola dosis de 40 mg de tadalafilo sobre la visión (N=59), no se observaron efectos sobre la agudeza visual, la presión intraocular ni en la pupilometría. Entre todos los estudios clínicos con CIALIS, rara vez se informaron cambios de la visión de los colores (menos del 0,1% de los pacientes). Efectos sobre las características de los espermatozoides: Se realizaron tres estudios en hombres para evaluar el posible efecto sobre las características de los espermatozoides de 10 mg de tadalafilo (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados a diario. No hubo efectos adversos sobre la morfología de los espermatozoides ni sobre la movilidad de los mismos en ningunos de estos tres estudios. En el estudio con 10 mg de tadalafilo durante 6 meses y en el estudio de 20 mg de tadalafilo durante 9 meses, los resultados mostraron una disminución en las concentraciones medias de espermatozoides con respecto al placebo, aunque las diferencias no fueron clínicamente significativas. Este efecto no se vio en el estudio de 20 mg de tadalafilo durante 6 meses. Tampoco hubo efectos adversos en las concentraciones medias de hormonas reproductivas, testosterona, hormona luteinizante u hormona foliculoestimulante ni con 10 ni con 20 mg de tadalafilo en comparación con placebo. Efectos sobre la electrofisiología cardíaca: Se evaluó el efecto de una sola dosis de 100 mg de tadalafilo sobre el intervalo QT en el momento de la concentración máxima de tadalafilo en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y fármaco activo (ibutilida intravenosa) en 90 hombres sanos de entre 18 y 53 años. El cambio medio en el QTc (corrección de QT de Fridericia) para el tadalafilo, en relación con el placebo, fue de 3,5 milisegundos (IC del 90% bilateral=1,9; 5,1). El cambio medio en el QTc (corrección de QT individual) para el tadalafilo, en relación con el placebo, fue de 2,8 milisegundos (IC del 90% bilateral=1,2; 4,4). Se eligió una dosis de 100 mg de tadalafilo (5 veces mayor que la dosis recomendada) porque esta dosis produce exposiciones que cubren las observadas con la administración conjunta de tadalafilo e inhibidores potentes de la CYP3A4 o las observadas en la insuficiencia renal. En este estudio, el aumento medio en la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 100 mg de tadalafilo en comparación con placebo fue de 3,1 latidos por minuto. Farmacocinética: En un rango de dosis de 2,5 a 20 mg, la exposición al tadalafilo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se logran dentro de los 5 días con la administración una vez por día y la exposición es aproximadamente 1,6 veces mayor que después de una sola dosis. Absorción: después de la administración de una sola dosis oral, la concentración plasmática máxima observada (Cmáx) de tadalafilo se logra entre los 30 minutos y las 6 horas (mediana de tiempo de 2 horas). No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta del tadalafilo después de la administración oral. La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no se ven afectados por los alimentos; por lo tanto CIALIS se puede tomar con o sin alimentos. Distribución: el volumen medio aparente de distribución tras la administración oral es de aproximadamente 63 L, lo que indica que el tadalafilo se distribuye en los tejidos. En concentraciones terapéuticas, el 94% del tadalafilo en plasma se une a proteínas. Menos del 0,0005% de la dosis administrada apareció en el semen de sujetos sanos. Metabolismo: el tadalafilo es metabolizado principalmente por la CYP3A4 en un metabolito catecol. El metabolito catecol sufre metilación y glucuronidación extensas para formar el metilcatecol y el conjugado glucurónido de metilcatecol, respectivamente. El metabolito circulante principal es el glucurónido de metilcatecol. Las concentraciones de metilcatecol son inferiores al 10% de las concentraciones del glucurónido. Los datos in vitro sugieren que no se espera que los metabolitos sean farmacológicamente activos en las concentraciones observadas de metabolitos. Eliminación: la depuración oral media del tadalafilo es de 2,5 L/hr y la vida media terminal promedio es de 17,5 horas en sujetos sanos. El tadalafilo se excreta predominantemente como metabolitos, principalmente en las heces (alrededor del 61% de la dosis) y en menor grado en la orina (alrededor del 36% de la dosis). Uso en ancianos: sujetos ancianos sanos de sexo masculino (de 65 años o más) tuvieron una menor depuración oral de tadalafilo, lo que da como resultado una exposición 25% mayor (AUC) sin efectos sobre la Cmáx en relación con la observada en sujetos sanos de 19 a 45 años de edad. No se justifica un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta la mayor sensibilidad a los medicamentos de algunas personas mayores [ver Uso en poblaciones específicas]. Uso en niños: el tadalafilo no se evaluó en personas menores de 18 años [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con diabetes mellitus: en pacientes de sexo masculino con diabetes mellitus después de una dosis de 10 mg de tadalafilo, la exposición (AUC) se redujo aproximadamente un 19% y la Cmáx fue un 5% menor que la observada en sujetos sanos. No se justifica un ajuste de la dosis. Pacientes con BPH: En pacientes con BPH después de dosis únicas y múltiples de 20 mg de tadalafilo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la exposición (AUC y Cmáx) entre sujetos ancianos (70 a 85 años) y más jóvenes (≤60 años de edad). No se justifica un ajuste de la dosis.