Prospecto CORDAPTIVE

Descripción
CORDAPTIVE tabletas contiene niacina (ácido nicotínico) de liberación prolongada y laropiprant. CORDAPTIVE es usado solo o en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol de baja densidad (C-LDL), triglicéridos (TG), relación LDL-C/HDL-C (colesterol de baja densidad y colesterol de alta densidad), colesterol de alta densidad no HDL, apolipoproteína B (apoB), y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y apolipoproteína A-I (apo A-I), en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Fredrickson Tipo IIa, familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta (Fredrickson Tipo IIb1). Niacina: La Niacina de liberación prolongada a dosis terapéuticas es un agente modificador de lípidos. En pacientes con historia de infarto de miocardio o enfermedad arterial coronaria, la Niacina puede reducir el riesgo de infarto de miocardio recurrente no fatal. En pacientes con dislipidemia, la administración de Niacina con un inhibidor de HMG-CoA reductasa o secuestrador de ácidos biliares puede retrasar la progresión o promover la regresión de la ateroesclerosis. La Niacina sola o en combinación con un secuestrador de ácidos biliares, es usada como tratamiento adjunto a la dieta para la reducción de niveles elevados de colesterol total y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia (Tipos IIa y IIb)1, cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas, colesterol y otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. La Niacina es usada también como terapia adjunta para el tratamiento de pacientes adultos con niveles de triglicéridos séricos muy altos (Hiperlipidemia Tipos IV y V1), quienes presentan un riesgo de pancreatitis y que no responden adecuadamente a determinados esfuerzos dietarios. Estos pacientes típicamente tienen niveles de triglicéridos por encima de 2000 mg/dL y elevaciones de colesterol VLDL y de quilomicrones, (Hiperlipidemia Tipo V1). Pacientes que tienen triglicéridos totales en plasma o suero por debajo de 1000 mg/dL es poco probable que desarrollen pancreatitis. El tratamiento con Niacina puede ser considerado para aquellos pacientes con elevaciones de triglicéridos entre 1000 y 2000 mg/dL, quienes tienen una historia de pancreatitis o de dolor abdominal recurrente típico de pancreatitis. Algunos pacientes con hiperlipidemia Tipo IV con triglicéridos sobre 1000 mg/dL, pueden a través de ingesta alcohólica o violaciones en su dieta, convertirse a patrón Tipo V con elevaciones masivas de triglicéridos acompañada de rápida quilomicronemia. El papel de la terapia con niacina sobre el riesgo de pancreatitis en estas situaciones no ha sido adecuadamente estudiada. La terapia farmacológica no esta indicada para pacientes con hiperlipoproteinemia I, quienes tienen elevaciones de quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, pero que tienen niveles normales de C-VLDL. Inspección de plasma refrigerado por 14 horas es útil para distinguir hiperlipoproteinemia Tipos I, IV, y V. Laropiprant: Laropiprant es un potente antagonista selectivo del receptor DP1 de la prostaglandina D2 (PGD2). Laropiprant suprime el enrojecimiento o fenómeno de enrojecimiento facial, mediado por la PGD2 asociado con la administración de niacina.
Composición
Niacina de liberación prolongada / laropiprant, MSD.
Indicaciones
CORDAPTIVE está indicado como Hipolipemiante.
Dosificación
CORDAPTIVE (niacina de liberación prolongada/laropiprant) debe ser tomado con comida en la noche o a la hora de ir a la cama. La dosis inicial es una tableta (1 g/20 mg) una vez al día. Después de 4 semanas, se recomienda que los pacientes sean llevados a una dosis de mantenimiento de 2 g/40 mg dos tabletas (1 g/20 mg) al día. Dosis diarias mayores a 2 g/40 mg no han sido estudiadas y por lo tanto no se recomiendan. Las Tabletas de CORDAPTIVE deben ser tomadas completas, no dividirlas, partirlas, romperlas o chuparlas antes de ingerirlas. Para reducir la posibilidad de enrojecimiento, debe ser evitada la ingesta de alcohol o bebidas calientes al momento de la administración. Si la toma de CORDAPTIVE es olvidada por menos de 7 días consecutivos, los pacientes pueden reiniciar la terapia a la dosis administrada. Si la toma de CORDAPTIVE es olvidada por 7 días consecutivos ó más, para reiniciar la terapia debe empezarse con una dosis de 1 g/20 mg por una semana, antes de avanzar a la dosis de mantenimiento de 2 g/40 mg. Los pacientes que sean cambiados de otro producto de niacina de liberación prolongada a dosis de 2 g o más pueden iniciar CORDAPTIVE a la dosis de 2 g/40 mg. Pacientes cambiados de otro producto de niacina de liberación prolongada a dosis menores a 2 g deben iniciar CORDAPTIVE a la dosis de inicio de 1 g/20 mg. Pacientes cambiados de Niacina de liberación inmediata a CORDAPTIVE deben ser iniciados con dosis de 1 g/20 mg y avanzar a dosis de mantenimiento de 2 g/40 mg después de 4 semanas. Uso en Ancianos: No se requiere ajuste de dosis para estos pacientes. Uso en Niños. La seguridad y efectividad de CORDAPTIVE en pacientes pediátricos menores de 18 años no ha sido establecida. Por lo tanto, el tratamiento con CORDAPTIVE no se recomienda en niños. Uso en Pacientes con insuficiencia Hepática o Renal: El uso de CORDAPTIVE en pacientes con insuficiencia hepática o renal no ha sido estudiado. Como otros productos de Niacina, CORDAPTIVE esta contraindicado en pacientes con disfunción hepática significativa o inexplicable. CORDAPTIVE deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, porque la niacina y sus metabolitos son excretados primariamente por vía renal. (Ver Contraindicaciones; Precauciones). Terapia Concomitante: CORDAPTIVE puede ser administrado con un inhibidor de la la HMG-CoA reductasa (estatina) para un efecto adicional sobre los lípidos, (Ver Precauciones). En un estudio clínico, 1072 pacientes que recibieron CORDAPTIVE, Niacina de liberación prolongada, o placebo, tomaron también estatinas (29% atorvastatina, 54% simvastatina y 17% otras estatinas como pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina y lovastatina. El 9% recibió ezetimiba. La Aspirina no provee reducción adicional del enrojecimiento más allá del alcanzado por CORDAPTIVE. Por lo tanto, el tratamiento con aspirina para aliviar los síntomas del enrojecimiento no es necesario. Debido a que la coadministración de secuestradores de ácidos biliares puede reducir la biodisponibilidad de drogas de carácter ácido como la niacina, se recomienda que CORDAPTIVE sea administrado más de 1 hora antes o más de 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a las sustancias activas o alguno de los excipientes. Disfunción hepática significativa o inexplicable. Ulcera péptica activa. Hemorragia Arterial.
Efectos colaterales
Experiencia en estudios clínicos: CORDAPTIVE es generalmente bien tolerado. Las reacciones adveras han sido usualmente moderadas y transitorias. Enrojecimiento. El enrojecimiento es el efecto colateral más común de CORDAPTIVE. El Enrojecimiento es predominante en la cabeza, cuello y torso superior. En un grupo de cuatro estudios clínicos activos o controlados con placebo (N= 4747, n=2548 tomando CORDAPTIVE), el enrojecimiento fue reportado por el investigador como una reacción adversa posible, probable, o definitivamente relacionada con el medicamento en el 12.3% de los pacientes que tomaron CORDAPTIVE. En esos estudios, el porcentaje de pacientes tomando CORDAPTIVE, niacina (grupo de formulaciones de liberación prolongada), o grupo de placebo/simvastatina quienes descontinuaron debido a algún síntoma relacionado con enrojecimiento (enrojecimiento, calor, irritación y hormigueo) fue 7.2%, 16.6%, y 0.4%, respectivamente. Descontinuaciones debido a otras reacciones adversas específicas entre pacientes tomando CORDAPTIVE fueron infrecuentes ( < 1%). El Enrojecimiento fue evaluado como punto final primario en tres estudios clínicos. El primer estudio midió síntomas de enrojecimiento compuestos (enrojecimiento, calor, irritación y hormigueo) reportado por pacientes usando un diario electrónico. En un estudio a 24-semanas, controlado con placebo, los pacientes reportaron la severidad de los síntomas de enrojecimiento asociada con CORDAPTIVE (1 g/20 mg por día para las semanas 1-4; 2 g/40 mg por día para semanas 5-24), Niacina de liberación prolongada (1 g por día para las semanas 1-4; 2 g por día para las semanas 5-24) o placebo (semanas 1-24). Los pacientes que tomaron CORDAPTIVE experimentaron significativamente menos enrojecimiento comparado con niacina de liberación prolongada, tanto en la primera semana de la terapia (ver Tabla 1), como sobre la semana 24 del estudio (ver Figura 1). Con el avance a la dosis 2 g/40 mg de CORDAPTIVE y Niacina de liberación prolongada a la dosis de 2 g en la semana 5, hubo un incremento transitorio en la incidencia (Figura 1, panel A) y frecuencia (Figura 1, panel B) de enrojecimiento moderado o importante. En los pacientes que continuaron en el estudio, la incidencia y frecuencia de enrojecimiento moderado y severo en pacientes tratados con CORDAPTIVE disminuyó y fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo, mientras que en los pacientes tratados con niacina de liberación prolongada, la incidencia y frecuencia de enrojecimiento permaneció constante (después de la semana 6), (Figura 1).




En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de 32 semanas para evaluar los efectos del retiro de laropiprant después del tratamiento crónico con CORDAPTIVE, los pacientes dislipidémicos fueron aleatorizados dentro de uno de tres grupos: CORDAPTIVE 1 g/20 mg por 4 semanas seguido de 2 g/40 mg por 28 semanas; CORDAPTIVE 1 g/20 mg por 4 semanas, 2 g/40 mg por 16 semanas, seguidas por 2 g de Niacina ER sola por 12 semanas; o placebo. Los pacientes en quienes el componente laropiprant de CORDAPTIVE fue retirado después de 20 semanas en tratamiento con CORDAPTIVE experimentaron significativamente más enrojecimiento después de que el laropiprant fue retirado que en pacientes que continuaron tomando CORDAPTIVE durante todo el estudio en términos de incidencia (porcentaje de pacientes con enrojecimiento moderado o mayor, p < 0.001) y frecuencia (número de días por semana con enrojecimiento moderado o mayor, p < 0.001) (Ver los puntos de curso de tiempo en la Figura 2). Alrededor del período de la semana 12 de retiro ciego de laropiprant, aproximadamente 80% de los pacientes que permanecieron con CORDAPTIVE experimentaron enrojecimiento medio o no enrojecimiento, comparados con aproximadamente el 51% de los pacientes en quienes laropiprant fue retirado (Solo niacina ER). La incidencia y frecuencia de enrojecimiento moderado o mayor en pacientes tratados con CORDAPTIVE durante el estudio disminuyó y se acercó a la cifra de los pacientes que estaban recibiendo placebo.




El Enrojecimiento fue también evaluado como punto final primario en un estudio de 16-semanas comparando CORDAPTIVE (régimen de dosis de 1 g/20 mg por 4 semanas y avance a 2 g/40 mg por 12 semanas) con NIASPAN® (titulación múltiple de 12-semanas, 0.5 g por 4 semanas, con incrementos de 0.5 g cada 4 semanas hasta 2 g por las últimas 4 semanas). Ambos grupos tuvieron la opción de usar aspirina para disminuir el enrojecimiento. Los pacientes que tomaron CORDAPTIVE experimentaron menos días por semana con enrojecimiento moderado o severo durante 16-semanas (p < 0.001). Reacciones Adversas con CORDAPTIVE: Además del enrojecimiento, las siguientes reacciones adversas relacionadas (reportadas por el investigador como posible, probable, o definitivamente relacionadas), se observaron en estudios clínicos controlados en ≥1% de los pacientes tratados con CORDAPTIVE (con o sin estatina): Desórdenes Gastrointestinales: diarrea, dispepsia, náusea, vómito. Desórdenes generales: sensación de calor. Desórdenes nerviosos: mareos, dolor de cabeza, parestesias. Desórdenes de piel y tejidos: eritema, prurito, rash, urticaria. Reacciones de Hipersensibilidad: Una reacción de hipersensibilidad aparente ha sido reportada ( < 1%), caracterizada por múltiples síntomas que pueden incluir: angioedema, prurito, eritema, parestesia, pérdida de conciencia, vómito, urticaria, enrojecimiento, disnea, nausea, incontinencia urinaria y fecal, sudoración fría, sensación de frialdad y escalofrios, incremento en la presión arterial, edema labial, sensación quemante, erupción, artralgia, edema de miembros inferiores y taquicardia. Pruebas de Laboratorio: Un incremento marcado y persistente en los niveles de transaminasas séricas ha sido reportado infrecuentemente (Ver Precauciones, Efectos Hepáticos). En estudios clínicos controlados, la incidencia de elevaciones de transaminasas séricas clínicamente importantes (alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≥3X ULN) fue 1.0% para pacientes tratados con CORDAPTIVE con o sin estatina. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas y retornaron a la línea base luego de descontinuación de la terapia o con tratamiento continuo. Elevaciones clínicamente importantes de CK (≥10X ULN) se observaron en el 0.3% de los pacientes tratados con CORDAPTIVE con o sin una estatina (Ver Precauciones, Efectos sobre el músculo). Otros valores anormales de laboratorio reportados fueron elevaciones en LDH, niveles de glucosa en ayuno, ácido úrico, bilirrubina total y amilasa, y reducciones en los niveles de fósforo y recuento de plaquetas (ver Precauciones). Experiencia posmercadeo y en otros estudios clínicos: Las siguientes reacciones adversas se han reportado tras el uso posmercadeo de CORDAPTIVE u otros productos con niacina (con o sin estatinas) o durante estudios clínicos con CORDAPTIVE ( < 1% de pacientes) o con otros productos con niacina (con o sin estatinas) incluye las siguientes: Desórdenes cardíacos: Fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas, palpitaciones, taquicardia. Desórdenes oculares: Edema macular quístico, ambliopía tóxica. Desórdenes Gastrointestinales: dolor abdominal,edema bucal, eruptos, úlcera péptica. Desórdenes Generales: Asthenia, escalofrio, edema facial, edema generalizado, dolor, edema periférico. Desórdenes Hepatobiliares: Ictericia. Desóordenes del sistema inmunológico: Shock anafiláctico, angioedema, Hipersensibilidad tipo I. Infecciones e infestaciones: Rinitis. Desórdenes del Metabolismo y nutricionales: Alteración en la tolerancia a la glucosa, gota. Desórdenes musculoesqueléticos y tejido conectivo: Debilidad muscular, mialgia. Desórdenes del sistema nervioso: migraña, síncope. Desórdenes psiquiatricos: ansiedad, insomnio. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea. Desórdenes de piel y tejido subcutáneo: Acantosis nigricans, piel seca, hiperpigmentación, rash macular, sudoración (nocturna o fría), rash vesicular y vesiculobuloso. Desórdenes Vasculares: hipotensión, hipotensión ortostática.
Precauciones
Efectos Hepáticos: El cambio de Niacina (cristalina) de liberación inmediata a CORDAPTIVE no ha sido estudiado. Sin embargo, casos de toxicidad hepática severa incluyendo necrosis hepática fulminante han ocurrido en pacientes que han cambiado de niacina de liberación inmediata a niacina de liberación prolongada a dosis equivalentes. Por lo tanto, el cambio de pacientes de niacina de liberación inmediata a CORDAPTIVE deberá ser iniciado a la dosis de 1 g/20 mg. CORDAPTIVE debe ser usado con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que tienen una historia pasada de enfermedad hepática. La disfunción hepática significativa o no explicada es una contraindicación para el uso de CORDAPTIVE. Como otras terapias reductoras de lípidos, los productos de niacina han sido asociados a pruebas de función hepática alteradas. En varios estudios en los cuales 2548 pacientes fueron aleatorizados a recibir CORDAPTIVE por 12 a 52 semanas (8 a 48 semanas a dosis de 2 g/40 mg), la incidencia de elevaciones consecutivas (≥ 3 X el límite superior de normal, ULN) en ALT y/o AST fue 1.0% y no fue significativamente diferente de niacina (formulaciones de liberación prolongada) o al grupo de placebo/simvastatina (0.5% y 0.9%, respectivamente). La elevación de transaminasas fue reversible luego de descontinuar CORDAPTIVE. Las pruebas de función hepática son recomendadas antes del inicio del tratamiento, cada 6 a 12 semanas por el primer año y luego periódicamente (ejemplo, dos veces al año). Los pacientes que desarrollen incremento en los niveles de transaminasas, deberán ser monitoreados hasta que las anormalidades se resuelvan. Si el incremento en ALT o AST de ≥ 3X ULN persiste, se recomienda la reducción de la dosis o suspensión de la terapia con CORDAPTIVE. Efecto sobre el Músculo esquelético: La miopatía y la rabdmiólisis son eventos adversos conocidos asociados a las estatinas y a otros fármacos reductores de lípidos. Casos raros de rabdomiólisis han sido asociados con administración concomitante de dosis (≥ 1 g/día) de Niacina con inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas). En algunos estudios 2548 pacientes (78% caucásicos, 12% hispanos, 4% negros, 6% otros) fueron aleatorizados para recibir CORDAPTIVE por 12 a 52 semanas (8 a 48 semanas a la dosis 2 g/40 mg); 1601 pacientes estaban tomando estatinas concomitantemente), la incidencia de creatinkinasa (CK) ≥10X ULN fue 0.3% y no fue significativamente diferente de niacina (de formulaciones de liberación prolongada) o el grupo de placebo/simvastatina (0.2% y 0.2%, respectivamente). En estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado con CORDAPTIVE comparado con el brazo control (placebo o estatina sola). En un estudio doble ciego, en curso con resultados cardiovasculares aleatorizados conducido en China, Reino Unido y Escandinavia, el análisis realizado por el comité de monitoreo de seguridad reveló que la incidencia de la miopatía en aproximadamente 4700 pacientes ingleses/ escandinavos tratados con CORDAPTIVE 2g/40mg coadministrados con Simvastatina 40mg o ezetimiba / simvastatina 10/40mg es similar a la incidencia general de 0.08% reportada en la Información para Prescribir para Simvastatina 40mg. Sin embargo, en aproximadamente 3900 pacientes chinos en el mismo brazo de tratamiento, la incidencia es mayor a la esperada (aproximadamente 0.9%). El riesgo de miopatía no se incrementó en los 8600 pacientes chinos, ingleses o escandinavos en el brazo control (placebo más simvastatina 40mg o ezetimibe / simvastatina 10/40mg). Los médicos que contemplen la terapia combinada con estatinas y CORDAPTIVE deben equilibrar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos y deben cuidadosamente monitorear los pacientes por algún signo y síntoma de dolor muscular, sensibilidad ó debilidad, particularmente durante los meses iniciales de la terapia y cuando se incrementa la dosis de cada medicamento. Debe Monitorearse periódicamente los niveles séricos de CK en esas situaciones, pero no hay seguridad que dicho monitoreo prevenga la ocurrencia de miopatía severa. Debido a que la incidencia de miopatía es mayor a la esperada en pacientes chinos, se debe mantener precaución al coadministrar CORDAPTIVE con simvastatina o ezetimiba / simvastatina (particularmente con dosis de simvastatina de 40mg o mayores) en pacientes chinos. Debido a que el riesgo de miopatía con estatinas es relacionado con la dosis, el uso de CORDAPTIVE con simvastatina 80mg o ezetimiba / simvastatina 10/80mg no es recomendado en pacientes chinos. Se desconoce si representa un incremento del riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con CORDAPTIVE coadministrado con simvastatina o ezetimiba / simvastatina. Disfunción Renal: Debido a que la Niacina y sus metabolitos son excretados a nivel renal, CORDAPTIVE deberá ser usado con precaución en pacientes con disfunción renal. Efecto sobre la Glucosa: Las preparaciones de Niacina han sido asociadas con incrementos rápidos en los niveles de glucosa sanguínea. En un estudio clínico de 24 semanas, el incremento promedio en niveles de glucosa sanguínea fue 4 mg/dL al final del tratamiento en pacientes expuestos a CORDAPTIVE (n=798) ó niacina de liberación prolongada (n=541) sola. Incrementos promedios observados en HbA1c en pacientes diabéticos tomando CORDAPTIVE (n=136) ó niacina de liberación prolongada (n=78) sola, fueron 0.2% y 0.1%, respectivamente (donde la modificación de la terapia hipoglicémica fue permitida). Pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos deben ser observados de cerca. Ajuste de la dieta o de la terapia hipoglicémica puede ser necesario. Sindrome Coronario Agudo: Como con otros productos de niacina, debe tenerse precaución cuando CORDAPTIVE es usado en pacientes con angina inestable ó en la fase aguda de un infarto de miocardio, particularmente cuando dichos pacientes están recibiendo drogas vasoactivas como nitratos, bloqueadores de canales de calcio, o agentes bloqueadores adrenérgicos. Efectos Hematológicos: Como con otros productos de niacina, CORDAPTIVE se asocia con pequeñas reducciones en el recuento de plaquetas. El cambio promedio en porcentaje desde la línea base reportado en un estudio clínico con CORDAPTIVE 2 g/40 mg fue -14.0% en la semana 24. CORDAPTIVE no fue asociado con un incremento en tiempo de protrombina. Sin embargo, pacientes bajo cirugía deben ser cuidadosamente evaluados. Efecto sobre el Acido úrico: Como con otros productos de niacina, CORDAPTIVE fue asociado con pequeños incrementos en niveles del ácido úrico. El cambio promedio en porcentaje desde la línea base reportado en un estudio clínico con CORDAPTIVE 2 g/40 mg fue +14.7% en la semana. Por lo tanto, CORDAPTIVE debe ser usado con precaución en pacientes con o predispuestos a la gota. Uso en ancianos: Estudios clínicos con 2548 pacientes, la seguridad de CORDAPTIVE en ancianos (65 años, n=662) fue comparable a la observada en pacientes más jóvenes ( < 65 años, n=1886). No se requiere ajuste de la dosis. Las respuestas de ajuste por placebo sobre C-LDL-C-HDL y TG parecen mayores en los ancianos.
Advertencias
Embarazo: Estudios de reproducción animal no han sido conducidos con CORDAPTIVE. No es conocido si CORDAPTIVE puede o no causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar su capacidad reproductiva. CORDAPTIVE deberá ser administrado a una mujer embarazada únicamente si es claramente necesario. Niacina: La Niacina no fue teratogénica en ratas o en conejos a dosis superiores a 300mg/Kg/día (253 y 104 veces la AUC humana de niacina basada en la dosis diaria recomendada de niacina de liberación prolongada en dos tabletas de CORDAPTIVE). Se observó en ratas a dosis orales de 1000mg/Kg/día (al menos 959 veces la AUC humana de niacina basada en la dosis diaria recomendada de niacina de liberación prolongada en dos tabletas de CORDAPTIVE) ligeras disminuciones en la ganancia de peso promedio maternal y fetal, ligeras disminuciones en la osificación de la vertebra sacrocaudal e incremento en la incidencia de la osificación incompleta de la vertebra cervical, del externón y del hioides del feto. Cambios similares relacionados con el tratamiento se observaron en conejos tras la administración de dosis orales (al menos 629 veces la AUC humana de niacina basada en la dosis diaria recomendada de niacina de liberación prolongada en dos tabletas de CORDAPTIVE). Laropiprant: Laropiprant no fue teratogénico en ratas a dosis hasta de 100 mg/kg/día o en conejos hasta dosis de 125 mg/kg/día (153 y 438 veces la exposición humana, basada en el AUC de la dosis diaria recomendada para adultos de laropiprant, en dos tabletas de CORDAPTIVE). Leves disminuciones en ganancia de peso promedio materno y fetal, leves incrementos en mortalidad de crías e incremento en la incidencia de costillas supernumerarias y osificación incompleta del esternón en el feto fueron observados a dosis orales de 400 mg/kg/día en ratas (513 veces la exposición humana basada en el AUC de la dosis diaria recomendada para adultos, de laropiprant en dos tabletas de CORDAPTIVE). Lactancia: Muchos medicamentos son excretados en la leche humana. CORDAPTIVE debe ser administrado con precaución a una mujer en periodo de lactancia. No han sido realizados estudios con CORDAPTIVE en animales lactando. Se ha observado que la Niacina se excreta en la leche humana pero no se sabe si laropiprant también. Estudios en ratas han mostrado que laropiprant es secretado en la leche. Uso pediatrico: La seguridad y efectividad de CORDAPTIVE en pacientes pediátricos menores de 18 años no ha sido establecida.
Interacciones
Niacina: Efectos de la Niacina sobre otras drogas: Terapia antihipertensiva: La Niacina puede potenciar los efectos de los agentes bloqueadores ganglionares y de medicamentos vasoactivos, pudiendo producir hipotensión postural. Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: (Ver Precauciones). CYP:< En estudios in vitro, niacina y sus metabolitos (acido nicotinurico (NUA), metil nicotinamida (MNA), y 1-metil-2-piridona-5-carboxamida (2PY)) no inhibieron las reacciones mediadas por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4 o la UGT1A1 que media la 3-glucoronidación de estradiol. Efectos de Otras Drogas sobre Niacina: Secuestradores de ácidos biliares: Debido a que la coadministración de secuestradores de ácidos biliares puede reducir la biodisponibilidad de drogas de carácter ácido como niacina, se recomienda que CORDAPTIVE sea administrada más de 1 hora antes ó más de 4 horas después de la administración del secuestrador de ácidos biliares. Suplementos que contienen Niacina: Vitaminas u otros suplementos nutricionales que contienen dosis altas de niacina (ácido nicotínico o nicotinamida), no han sido estudiadas con CORDAPTIVE. Los médicos deben considerar la ingesta de niacina en suplementos vitamínicos y nutricionales cuando se prescribe CORDAPTIVE. Interacciones con pruebas de laboratorio: en ensayos de glucosa en orina, la niacina puede dar reacciones de falso-positivo con soluciones de sulfato de cobre (Reactivo de Benedict). Laropiprant: Efectos de Laropiprant sobre otras drogas: Midazolam: Múltiples dosis de laropiprant no afectaron la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensitivo de CYP3A4. Por lo tanto, laropiprant no es un inductor o inhibidor de CYP3A4. Aunque laropiprant no afecto la farmacocinética de midazolam a través de la CYP3A4, la concentración plasmática de un metabolito de midazolam, 1'hidroximidazolam se incrementó aproximadamente al doble con dosis múltiples de laropiprant. Debido a que 1'hidroximidazolam es un metabolito activo, la actividad farmacodinámica de midazolam puede incrementarse y debe tenerse precaución cuando laropiprant sea coadministrado con midazolam. Otras Drogas: el 1'hidroximidazolam es metabolizado predominantemente por la uridina difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT) 2B4 y 2B7. Estudios clínicos e in vitro soportan la conclusión que laropiprant es un inhibidor leve a moderado de UGT2B4/UGT2B7. Muy pocos medicamentos se conocen que sean metabolizados predominantemente por UGT2B4 o UGT2B7. Aunque interacciones con esas drogas son generalmente menores 2 veces en magnitud, debe tenerse precaución cuando CORDAPTIVE es coadministrado con medicamentos predominantemente sean metabolizados por UGT2B4 o UGT2B7 (ejemplo azidotimidina, (AZT)). En estudios de interacciones medicamentosas, el laropiprant no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de simvastatina, warfarina, anticonceptivos orales, rosiglitazona y digoxina. Basado en esos datos, no se espera que laropiprant cause interacciones con sustratos de isoenzimas CYP 3A4, 2C9, 2C8 y p-glicoproteína humana. En estudios in vitro, laropiprant no inhibió reacciones mediadas por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1. Clopidogrel: En un estudio, no hubo efecto significativo de laropiprant sobre la inhibición de agregación plaquetaria inducida por clopidogrel, pero hubo un modesto incremento en la inhibición de agregación palquetaria por clopidogrel inducida por colágeno. El significado clínico de esas observaciones es desconocido. Aspirina y Clopidogrel: En un estudio clínico en pacientes dislipidémicos recibiendo tanto aspirina como clopidogrel, el laropiprant indujo de manera transitoria inhibición de la actividad plaquetaria in vivo (como se evaluó en los estudios de tiempo de sangrado y de agregación plaquetaria), pero tuvo un ligero efecto a lo largo del intervalo de dosis. Se debe monitorear a los pacientes que reciben CORDAPTIVE en coadministración con aspirina y clopidogrel. Aspirina: En un estudio clínico, la administración concomitante de laropiprant con aspirina no tuvo efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno o sobre el tiempo de sangrado comparado con el tratamiento con aspirina sola. Efectos de otras Drogas sobre Laropiprant: Inhibidores CYP3A4: La Claritromicina (un potente inhibidor de CYP3A4), no tuvo un efecto clínico significativo sobre la farmacocinética de laropiprant. Por lo tanto, no se espera que inhibidores CYP3A4 tengan impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de laropiprant.
Sobredosificación
En caso de sobredosis, se deben emplear medidas de soporte síntomáticas. Casos de sobredosis han sido reportados, la dosis máxima de CORDAPTIVE tomada fue 5 g/100 mg. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Niacina: Para una sobredosis de niacina, se deben emplear medidas de soporte. Laropiprant: Durante estudios clínicos controlados en sujetos sanos, una dosis única de hasta 900 mg de laropiprant y dosis múltiples de hasta 450 mg una vez al día por 10 días, fueron generalmente bien toleradas. No hay experiencia con dosis de laropiprant superiores a 900 mg en humanos. Se observó una prolongación de la agregación plaquetaria inducida por colágeno en sujetos que recibieron dosis múltiples de 300 mg o más.
Presentación
Registro Sanitario No. INVIMA 2009M-0009721. Caja por 14, 28 y 56 Tabletas más inserto.

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