Prospecto CYMBALTA

Descripción
Cymbalta® (clorhidrato de duloxetina) es un potente inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina (ISRSN) y un menos potente inhibidor de la recaptación de dopamina de administración oral. Su denominación química es clorhidrato de (+)-(S)-N-metil -c - (1-naftiloxi) - 2 -tiofenopropilamina. La fórmula empírica es C18H19NOS·HCl, que corresponde a un peso molecular de 333.88. La fórmula estructural es:


El clorhidrato de duloxetina es un sólido de un color que va de blanco a blanco ligeramente pardo, y que es ligeramente soluble en agua.
Composición
Cada cápsula con gránulos con recubrimiento entérico de CYMBALTA 30mg contiene: Duloxetina base (como clorhidrato) 30 mg. Excipientes c.s.: Sacarosa, Esferas de Azúcar, Talco, Hipromelosa, Acetato Succinato de Hipromelosa, Dióxido de titanio y Citrato de Trietilo. Las cápsulas de gelatina contienen, además de ésta, Índigo Carmín, Óxido de hierro negro, Óxido de hierro amarillo, Dióxido de Titanio y Lauril Sulfato de Sodio. Cada cápsula con gránulos con recubrimiento entérico de CYMBALTA 60mg contiene: Duloxetina base (como clorhidrato) 60 mg. Excipientes c.s.: Sacarosa, Esferas de Azúcar, Talco, Hipromelosa, Acetato Succinato de Hipromelosa, Dióxido de titanio y Citrato de Trietilo. Las cápsulas de gelatina contienen, además de ésta, Índigo Carmín, Óxido de hierro amarillo, Dióxido de Titanio y Lauril Sulfato de Sodio. Los gránulos están diseñados para prevenir la degradación del fármaco en el medio ácido del estómago.
Estudios clínicos
Trastorno depresivo mayor: La eficacia de Cymbalta como tratamiento para la depresión se determinó en 4 estudios aleatorios, doble ciego, controlados por placebo, de dosis fijas en pacientes adultos ambulatorios (18-83 años) que reunieran los criterios del Manual DSM-IV para la depresión mayor. En 2 estudios, los pacientes fueron seleccionados al azar para recibir Cymbalta 60 mg una vez al día (n=123 y n=128, respectivamente) o placebo (n=122 y n=139, respectivamente) durante 9 semanas; en el tercer estudio, los pacientes fueron seleccionados al azar para recibir Cymbalta 20 o 40 mg dos veces al día (n=86 y n=91, respectivamente) o placebo (n=89) durante 8 semanas; en el cuarto estudio, los pacientes fueron seleccionados al azar para recibir Cymbalta 40 o 60 mg dos veces al día (n=95 y n=93, respectivamente) o placebo (n=93) durante 8 semanas. No existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan más beneficios. En los 4 estudios, Cymbalta demostró superioridad sobre el placebo según se midió en el puntaje total de la Escala de Depresión de Hamilton de 17 items (HAMD-17). En todos estos estudios clínicos, los análisis de la relación entre el resultado del tratamiento y la edad, el género y la raza no sugirieron ninguna respuesta diferencial en base a estas características de los pacientes. En otro estudio, 533 pacientes que reunían los criterios según el DSM-IV para MDD recibieron Cymbalta 60 mg una vez al día durante la fase inicial de un tratamiento de etiqueta abierta de 12 semanas. Doscientos setenta y ocho pacientes que respondieron al tratamiento de etiqueta abierta (definidos como quienes reunieron los siguientes criterios durante las semanas 10 y 12: puntaje final del HAMD-17 ≤9, Impresiones clínicas globales de severidad (CGI-S) ≤2, y quienes no reunieron los criterios del DSM-IV para MDD) fueron asignados al azar para continuar con Cymbalta en la misma dosis (n=136) o el placebo (n=142) durante 6 meses. Los pacientes que recibieron Cymbalta experimentaron un tiempo estadísticamente significativo más prolongado para sufrir una recaída de depresión que los pacientes que recibían el placebo. La recaída se definió como un aumento del resultado CGI-S de ≥2 puntos en comparación con el resultado obtenido en la semana 12, así como quienes reunieron los criterios del DSM-IV para MDD en 2 visitas consecutivas en un lapso de por lo menos 2 semanas, para el cual el criterio temporal de 2 semanas solo debía cumplirse en la segunda visita. La efectividad de Cymbalta en pacientes hospitalizados con trastorno depresivo mayor no ha sido estudiada. Trastorno de ansiedad generalizada: La eficacia de Cymbalta en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se estableció en 1 ensayo aleatorio, doble ciego, controlado por placebo, de dosis fija y 2 ensayos aleatorios, doble ciego, controlado por placebo, flexible en pacientes adultos ambulatorios entre 18 y 83 años de edad que reunieron los criterios del DSM-IV para GAD. En los 3 estudios, Cymbalta demostró superioridad sobre el placebo de acuerdo al puntaje total de la medición de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) y al resultado global de insuficiencia funcional de la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS). La SDS es una escala ampliamente usada y muy bien validada que mide el grado en el que los síntomas emocionales perturban el funcionamiento del paciente en 3 campos de la vida: trabajo/estudios, vida social/actividades placenteras, y vida familiar/responsabilidades en el hogar. En otro estudio, 887 pacientes que reunieron los criterios de DSM-IV-TR para GAD recibieron Cymbalta 60 mg a 120 mg una vez al día durante la fase inicial del tratamiento de etiqueta abierta de 26 semanas. Cuatrocientos veintinueve pacientes que respondieron al tratamiento de etiqueta abierta (definidos como quienes reunieron los siguientes criterios en las semanas 24 y 26: una disminución del resultado total inicial de la HAM-A en por lo menos 50% a un puntaje no mayor de 11, y un puntaje de 1 o 2 en las Impresiones Clínicas Globales de Mejora [CGI-Mejora]) fueron asignados al azar para continuar con Cymbalta en la misma dosis (n=216) o con el placebo (n=213) y eran observados ante posibles recaídas. De los pacientes seleccionados al azar, un 73% tenía un estatus de receptor por al menos 10 semanas. La recaída se definió como el aumento del resultado de las CGI-Severidad en al menos 2 puntos a un puntaje de ≥4 y un diagnóstico MINI (Mini Entrevista Internacional Neuropsiquiátrica) de GAD (excluyendo la duración), o discontinuación debido a la falta de eficacia. Los pacientes que tomaron Cymbalta experimentaron un tiempo estadísticamente significativo más prolongado para sufrir una recaída de GAD que los pacientes que recibieron el placebo. Los análisis del subgrupo no indicaban que hubiese diferencias en los resultados del tratamiento como una función de la edad o el género. Dolor neuropático periférico de origen diabético: La eficacia de Cymbalta para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica fue establecida en 2 estudios de 12 semanas, aleatorios, de doble ciego, controlados por placebo, de dosis fija, en pacientes adultos con dolor neuropático periférico de origen diabético durante al menos 6 meses. El estudio DPNP-1 y el estudio DPNP-2 enrolaron un total de 791 pacientes de los cuales 592 (75%) completaron los estudios. Los pacientes enrolados tenían diabetes mellitus de tipo I y II con un diagnóstico de polineuropatía sensomotriz simétrica distal dolorosa durante al menos 6 meses. Los pacientes tuvieron un puntaje inicial de dolor ≥4 sobre una escala de 11 puntos que iba de 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor posible). A los pacientes se les permitió tomar hasta 4 g de acetaminofén por día según era necesario para calmar el dolor, además de Cymbalta. Los pacientes registraban su dolor diario en un cuaderno de notas. Ambos estudios compararon Cymbalta 60 mg una vez al día o 60 mg dos veces al día con un placebo. El DPNP-1 además comparó Cymbalta 20 mg con un placebo. Un total de 457 pacientes (342 en Cymbalta, 115 en placebo) fueron enrolados en el DPNP-1 y un total de 334 pacientes (226 en Cymbalta y 108 en placebo) fueron enrolados en el DPNP-2. El tratamiento con Cymbalta 60 mg una o dos veces al día mejoró estadística y significativamente los puntajes finales promedio de dolor desde el inicio y aumentó la proporción de pacientes con por lo menos un 50% de reducción de los puntajes de dolor desde el inicio. Fibromialgia: La eficacia de Cymbalta en el tratamiento de la fibromialgia se estableció en dos estudios aleatorios, de doble ciego, controlados por placebo, de dosis fija, en pacientes adultos que reunieron los criterios del Colegio Americano de Reumatología para la fibromialgia (un historial de dolor generalizado de 3 meses, y dolor presente en 11 o más de los 18 puntos sensibles específicos). El estudio FM-1 tuvo tres meses de duración y enroló solo a pacientes mujeres. El estudio FM-2 tuvo seis meses de duración y enroló a pacientes varones y mujeres. Aproximadamente un 25% de participantes tuvo un diagnóstico comórbido de trastorno depresivo mayor (MDD por sus siglas en inglés). El FM-1 y el FM-2 enrolaron un total de 874 pacientes de los cuales 541 (62%) completaron los estudios. Los pacientes tuvieron un puntaje inicial de dolor de 6.5 en una escala de 11 puntos que iba de 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor posible). Ambos estudios compararon Cymbalta 60 mg una vez al día o 120 mg diaria (administrada en dosis divididas en el FM-1 y como una sola dosis diaria en el FM-2) con el placebo. El FM-2 además comparó Cymbalta 20 mg con el placebo durante los tres meses iniciales de un estudio de seis meses. Un total de 354 pacientes (234 con Cymbalta, 120 con placebo) fueron enrolados en el FM-1 y un total de 520 pacientes (376 con Cymbalta, 144 con placebo) fueron enrolados en el FM-2 (5% varones, 95% mujeres). El tratamiento con Cymbalta 60 mg o 120 mg diaria estadística y significativamente mejoró los puntajes finales promedio de dolor desde el punto inicial y aumentó la proporción de pacientes con al menos un 50% de reducción del puntaje del dolor en la etapa inicial. La reducción del dolor se observó en pacientes con y sin MDD comórbido. Sin embargo, el grado de reducción del dolor puede ser mayor en pacientes con MDD comórbido. Asimismo, el beneficio de incrementar la dosis en participantes no receptores de Cymbalta con una dosis de 60 mg/día fue evaluado en un estudio aparte. Los pacientes fueron inicialmente tratados con Cymbalta 60 mg una vez al día durante ocho semanas en un estudio de etiqueta abierta. Posteriormente, quienes completaron el estudio en esta fase fueron seleccionados al azar para recibir un tratamiento doble ciego con Cymbalta con una dosis de 60 mg una vez al día o 120 mg una vez al día. Aquellos pacientes considerados como no receptores, donde la respuesta estaba definida en al menos un 30% de reducción del puntaje de dolor desde el inicio hasta el final del tratamiento de 8 semanas, tenían pocas probabilidades de reunir los criterios de respuesta al final de las 60 semanas de tratamiento si en el ciego se les ajustaba a Cymbalta 120 mg en comparación con los que continuaban en el ciego con Cymbalta con una dosis de 60 mg.
Farmacología
Mecanismo de acción: Aunque los mecanismos exactos de los antidepresivos, las acciones centrales inhibidoras de dolor y ansiolíticas de la duloxetina en humanos aún no se conocen, se cree que estas acciones están relacionadas con su potenciación de actividad serotoninérgica y noradrenérgica en el SNC. Farmacodinámica: Estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina neuronal, y un inhibidor débil de la recaptación de dopamina. La duloxetina no tiene afinidad significativa por los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, de glutamato y GABA in vitro. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa (MAO). Cymbalta se encuentra dentro de una clase de fármacos conocidos por afectar la resistencia uretral. Si se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante el tratamiento con Cymbalta, debe considerarse la posibilidad de que ellos pueden estar relacionados con el fármaco. Farmacocinética: La duloxetina tiene una vida media de eliminación de alrededor 12 horas (rango entre 8 y 17 horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico. Por lo general, las concentraciones plasmáticas en el equilibrio (Steady - State) se logran luego de 3 días de dosificación. La eliminación de la duloxetina ocurre principalmente a través del metabolismo hepático que involucra a dos isoenzimas del Citocromo P450: la CYP2D6 y la CYP1A2. Absorción y Distribución: Se logra una buena absorción del clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral. Existe un lapso de tiempo de 2 horas y media hasta que empieza la absorción (lapso de T), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de duloxetina ocurrirán 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmax de duloxetina, pero retrasan el tiempo que lleva alcanzar las concentraciones pico de 6 a 10 horas y, disminuyen ligeramente la extensión de la absorción (ABC) en aproximadamente 10%. Existe un retraso de 3 horas en la absorción y un incremento de un tercio en la depuración aparente de la duloxetina durante la noche en comparación con la mañana. El volumen de distribución aparente promedio es de alrededor 1640 L. La duloxetina está altamente unida ( > 90%) a las proteínas en el plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glicoproteína acídica a-1. La unión de la duloxetina a las proteínas plasmáticas no se ve afectada por el deterioro renal o hepático. Metabolismo y Eliminación: La Biotransformación y la disposición de la duloxetina en humanos han sido determinadas después de la administración oral de la duloxetina marcada con 14C. La duloxetina constituye cerca del 3% del material total radiomarcado en el plasma, indicando que ésta experimenta un extenso metabolismo hacia numerosos metabolitos. Las principales vías de biotransformación de la duloxetina incluyen la oxidación del anillo naftilo, seguido de una conjugación y posterior oxidación. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la oxidación del anillo de naftilo in vitro. Los 2 principales metabolitos encontrados en el plasma y orina son el glucurónido conjugado de 4-hidroxi duloxetina y el sulfato conjugado de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina. Muchos metabolitos adicionales han sido identificados en la orina, algunos de ellos sólo representaban vías menores de eliminación. Los principales metabolitos de circulación no son farmacológicamente activos. En la orina sólo se encuentran trazas ( < 1% de la dosis) de duloxetina sin cambio. La mayor parte (alrededor del 70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina como metabolitos de la duloxetina; cerca del 20% es excretado en las heces. Uso en Poblaciones Específicas: Embarazo: Efectos teratogénicos, categoría de embarazo C: En estudios de reproducción con animales, se ha demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos sobre el embrión/feto y el desarrollo postnatal. Cuando de manera oral se administró duloxetina a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad con dosis de hasta 45 mg/kg/día (7 veces la dosis máxima recomendada [MRHD, 60 mg/día] y 4 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2, en ratas; 15 veces la MRHD y 7 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2, en conejos hembra). No obstante, los pesos fetales disminuyeron con esta dosis, con una dosis sin efecto de 10 mg/kg/día (2 veces la MRHD y ≈ 1 vez la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2, en ratas; 3 veces la MRHD y 2 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2, en conejos hembra). Cuando se administró duloxetina de manera oral a ratas preñadas durante el período de gestación y lactancia, la sobrevivencia de las crías en la etapa post parto a 1 día y el peso corporal de las crías al momento del nacimiento y durante la lactancia disminuyeron con una dosis de 30 mg/kg/día (5 veces la MRHD y 2 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2); la dosis sin efecto fue de 10 mg/kg/día. Además, se observaron conductas consistentes con el aumento de la reactividad, tales como más respuestas de manera sobresaltada a ruidos y pérdida del hábito a las actividades locomotrices, en crías después de la exposición materna con 30 mg/kg/día. El crecimiento posterior al destete y el rendimiento reproductivo de la progenie no se vieron afectados de manera adversa por el tratamiento con duloxetina de las madres. No existen estudios adecuados y con buenos controles en mujeres embarazadas; por consiguiente, duloxetina debe ser usada durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. Efectos no teratogénicos: Los neonatos expuestos a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefrina (IRSN), hacia finales del tercer trimestre desarrollaron complicaciones que requerían una hospitalización prolongada, soporte respiratorio, y alimentación mediante sonda. Tales complicaciones pueden suceder inmediatamente durante el parto. Los hallazgos clínicos reportados han incluido problemas respiratorios, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad en la temperatura, dificultad para comer, vómitos, hipoglicemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblores, nerviosismo, irritabilidad, y llanto constante. Estas características son consistentes con un efecto tóxico directo de los ISRS o IRSN o, posiblemente, un síndrome de discontinuación del fármaco. Se debe considerar que, en algunas ocasiones, el caso clínico es consistente con el síndrome serotoninérgico [véase Advertencias]. Al tratar mujeres embarazadas con Cymbalta durante el tercer trimestre, el médico debe ser muy cuidadoso al considerar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento. El médico puede considerar reducir gradualmente la administración de Cymbalta en el tercer trimestre [véase Dosificación]. Trabajo de parto y parto: El efecto de duloxetina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos es desconocido. La duloxetina debe ser usada durante el trabajo de parto y el parto solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial que existe sobre el feto. Madres lactantes: La duloxetina se excreta en la leche de mujeres lactantes. La dosis diaria estimada de un infante sobre una base de mg/kg es de aproximadamente 0.14% de la dosis materna. Puesto que la seguridad de duloxetina en infantes aún no se conoce, no es recomendable dar de lactar mientras se administra Cymbalta. No obstante, si el médico determina que el beneficio de la terapia con duloxetina para la madre supera cualquier riesgo potencial sobre el infante, no se requiere ningún ajuste en la dosis ya que la lactancia no tuvo influencia sobre la farmacocinética de la duloxetina. La disposición de duloxetina fue estudiada en 6 madres lactantes que tenían por lo menos 12 semanas de post parto. Se les administró duloxetina 40 mg dos veces al día durante 3.5 días. Como con cualquier otro fármaco, la duloxetina fue detectada en la leche materna, y las concentraciones en estado estable en la leche materna fueron de aproximadamente un cuarto en el plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7mg/día con una dosis de 40 mg BID. No se examinó la excreción de metabolitos de duloxetina en la leche materna. Ya que aún se desconoce la seguridad de duloxetina en infantes, no se recomienda dar de lactar mientras se toma Cymbalta [véase Dosificación]. Uso pediátrico: No fue demostrada eficacia en 2 estudios controlados por placebo de 10 semanas de duración en 800 pacientes pediátricos con MDD con edades comprendidas entre 7 y 17 años. Ni Cymbalta ni el control activo (indicado para el tratamiento de depresión en pacientes pediátricos), estadísticamente separado del placebo, demostraron eficacia, Concentraciones plasmáticas de duloxetina fueron comparables en niños (7 - 12 años), adolescentes (13 - 17 años) y adultos. Cymbalta no ha sido estudiada en pacientes menores de 7 años. Por lo tanto, no se ha establecido la seguridad y eficacia de Cymbaltaen la población pediátrica [véase Advertencias]. Se ha observado disminución de apetito y pérdida de peso en asociación con el uso de ISRS e IRNS. Pacientes pediátricos tratados con Cymbalta en estudios clínicos para MDD experimentaron, a las 10 semanas, una pérdida de peso promedio de 0.2Kg comparado con aquellos tratados con placebo que tuvieron un aumento de peso promedio de aproximadamente 0.6 Kg. La proporción de pacientes que experimentaron una disminución clínicamente significativa de peso ( > 3.5%) fue mayor en el grupo de Cymbalta que en el grupo del placebo (11% y 6% respectivamente). Subsecuentemente, dentro del periodo de extensión no controlado de 6 meses, la mayoría de los pacientes tratados con Cymbalta tienden a recuperar su percentil de peso estándar sobre la base de la información de población que coincide en edad y género. Se debe realizar monitoreo regular de peso y talla en niños y adolescentes tratados con IRSN tal como Cymbalta. En los 2 estudios en pacientes pediátricos con MDD, los hallazgos de seguridad fueron consistentes con el perfil de seguridad y tolerabilidad conocido para Cymbalta. La administración de duloxetina a ratas jóvenes desde el día 21 (destete) hasta el día 90 (adulto) resultó en una disminución del peso corporal que persistió hasta su adultez pero se recuperó cuando el tratamiento fue discontinuado; ligero retraso en la maduración sexual en hembras sin ningún efecto en la fertilidad y retraso en el aprendizaje de tareas complejas en la adultez lo cual no fue observado luego que el tratamiento fue discontinuado. Estos efectos fueron observados a altas dosis de 45 mg/kg/día; el nivel de no efecto fue a 20 mg/kg/día. Uso geriátrico: Los análisis farmacocinéticos en la población sugieren que los valores típicos para la depuración disminuyen aproximadamente un 1% cada año de edad entre los 25 y 75 años de edad; pero la edad como factor predictivo solo cuenta para un pequeño porcentaje de variabilidad entre un paciente y otro. Los ajustes a las dosis en base a la edad del paciente no son necesarios [véase Dosificación]. Género: La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No son necesarios los ajustes a las dosis en base al género. Fumadores: La biodisponibilidad (AUC) de la duloxetina parece reducirse en aproximadamente un tercio en fumadores. No se recomiendan las modificaciones de las dosis en el caso de fumadores. Raza: No se ha realizado un estudio farmacocinético específico para investigar variaciones en distintas etnias. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente evidente han disminuido el metabolismo de la duloxetina y la eliminación. Después de una sola dosis de 20 mg de Cymbalta, 6 pacientes cirróticos con una insuficiencia hepática moderada (escala de Child-Pugh, clases B) tuvieron una depuración promedio de la duloxetina plasmática, de aproximadamente un 15% de la correspondiente a sujetos sanos de la misma edad y género, con un aumento de 5 veces la exposición promedio (AUC). Aunque los niveles de Cmax fueron similares en los pacientes cirróticos a los normales, la vida media fue más o menos 3 veces más extensa [véase Dosificación y Advertencias]. Insuficiencia renal severa: Existe información limitada sobre los efectos de la duloxetina en pacientes con deficiencia renal en su etapa final (ESRD). Después de una sola dosis de duloxetina, los valores de Cmax y AUC fueron aproximadamente 100% mayores en pacientes con una enfermedad renal en su etapa final que reciben hemodiálisis intermitente crónica que en pacientes con funciones renales normales. La vida media en eliminación, sin embargo, fue similar en ambos grupos. Las AUC de los mayores metabolitos circulantes, 4-hidroxi duloxetina glucuronida y 5-hidroxi, 6-sulfato de duloxetina metoxia, que normalmente se excretan en la orina, fueron de aproximadamente 7-9 veces mayor y se espera que aumenten más con dosis múltiples. Los análisis farmacocinéticos en la población sugieren que los grados leves a moderados de disfunción renal (ClCr 30-80 mL/min estimado) no tienen un efecto significativo sobre la depuración aparente de la duloxetina [véase Dosificación].
Toxicología
Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: Carcinogénesis: Se administró duloxetina en la dieta de ratas y ratones durante 2 años. En los ratones hembra que recibieron duloxetina en una dosis de 140 mg/kg/día (11 veces la dosis máxima recomendada para humanos [DMRH, 60 mg/día] y 6 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2), hubo un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas. La dosis para la que no se verificaron sin efecto fue 50 mg/kg/día (4 veces la MRHD y 2 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2). La incidencia de tumores no aumentó en los ratones macho que recibieron duloxetina en dosis de hasta 100 mg/kg/día (8 veces la MRHD y 4 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2). En el caso de las ratas, las dosis dietarias de duloxetina de hasta 27 mg/kg/día en hembras (4 veces la MRHD y 2 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2) y hasta 36 mg/kg/día en machos (6 veces la MRHD y 3 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2) no aumentó la incidencia de tumores. Mutagénesis: La duloxetina no demostró potencial mutagénico en un ensayo de mutación bacteriana reversa in vitro (prueba Ames) y no demostró ser clastogénica en una prueba de aberración cromosómica in vivo realizada a células de la médula ósea de ratones. Además, no resultó genotóxica en un ensayo in vitro de mutación genética mamífera en células de linfoma de ratón o en un ensayo de síntesis de ADN in vitro no programado en hepatocitos de rata, ni tampoco indujo el intercambio de cromátidas hermanas en la médula ósea de un hámster chino in vivo. Daño a la fertilidad: La administración oral de duloxetina a ratas hembra o macho antes y durante el apareamiento en dosis de hasta 45 mg/kg/día (7 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 60 mg/día y 4 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2) no alteró el apareamiento o la fertilidad.
Indicaciones
Trastorno depresivo mayor: Cymbalta está indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD por sus siglas en inglés). La eficacia de Cymbalta se estableció mediante cuatro ensayos de corto plazo y un ensayo de mantenimiento en adultos [véase Estudios clínicos]. Un episodio depresivo mayor (según el Manual DSM-IV) implica un estado de ánimo depresivo o disfórico prominente y relativamente persistente (casi a diario durante al menos 2 semanas), que normalmente interfiere con el funcionamiento diario, e incluye por lo menos 5 de los siguientes 9 síntomas: estado de ánimo depresivo, pérdida de interés en actividades habituales, cambios significativos en el peso y/o apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retardo psicomotor, aumento de fatiga, sentimientos de culpa o desvalorización, torpeza para pensar o falta de concentración, o intento de suicidio o pensamientos suicidas. Trastorno de ansiedad generalizada: Cymbalta está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (GAD por sus siglas en inglés). La eficacia de Cymbalta se estableció mediante tres ensayos de corto plazo y un ensayo de mantenimiento en adultos [véase Estudios clínicos]. El DSM-IV define el trastorno de ansiedad generalizada como ansiedad y preocupación excesivas, presentes durante casi todos los días, en un período de al menos 6 meses. Debe ser difícil controlar la ansiedad y preocupación excesivas y deben además causar una angustia significativa o discapacidad para funcionar normalmente. Debe estar asociada a por lo menos 3 de los siguientes síntomas: inquietud o nerviosismo, sentirse cansado con facilidad, dificultad para concentrarse o lagunas mentales, irritabilidad, tensión muscular, y/o trastornos del sueño. Dolor neuropático periférico de origen diabético: Cymbalta está indicado para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica (DPNP por sus siglas en inglés) [véase Estudio clínicos]. Fibromialgia: Cymbalta está indicado para el tratamiento de la fibromialgia (FM) [véase Estudios clínicos].
Dosificación
Cymbalta debe ser ingerido entero y no se debe masticar o triturar, ni tampoco se debe abrir la cápsula y esparcir su contenido sobre los alimentos o mezclarlo con líquidos. Todo esto puede afectar el recubrimiento entérico. Cymbalta puede ser administrado independientemente de los alimentos. Tratamiento inicial: Trastorno depresivo mayor: Cymbalta debe ser administrado en una dosis total de 40 mg/día (20 mg dos veces al día) hasta 60 mg/día (ya sea una vez al día o 30 mg dos veces al día). Para algunos pacientes, puede ser conveniente comenzar con una dosis de 30 mg una vez al día por 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se ha demostrado la eficacia de una dosis de 120 mg/día, no existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales. No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día [véase Estudios clínicos]. Trastorno de ansiedad generalizada: Para la mayoría de pacientes, la dosis inicial recomendada de Cymbalta es 60 mg una vez al día. En el caso de otros pacientes, puede ser conveniente comenzar con 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se ha demostrado la eficacia de una dosis de 120 mg/día, no existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales. Sin embargo, si se decide aumentar la dosis a más de 60 mg una vez al día, estos aumentos deben darse en incrementos de 30 mg una vez al día. No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día [véase Estudios clínicos]. Dolor neuropático periférico de origen diabético: La dosis recomendada para tomar Cymbalta es 60 mg una vez al día. No hay evidencia, sin embargo, de que las dosis superiores a 60 mg ofrezcan beneficios adicionales significativos y que la dosis más alta sea menos tolerada [véase Estudios clínicos]. Se puede considerar una dosis inicial menor en el caso de pacientes para quienes la tolerabilidad es un tema de preocupación. Puesto que con frecuencia la diabetes se complica con enfermedades renales, se debe considerar una dosis inicial baja y un aumento gradual de la misma en el caso de pacientes que sufren insuficiencia renal [véase Farmacología clínica, Uso en Poblaciones Específicas y Dosificación]. Fibromialgia: La dosis recomendada para tomar Cymbalta es 60 mg una vez al día. El tratamiento debe comenzar con una dosis de 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden responder a la dosis inicial. No existe evidencia, sin embargo, de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales, aún en pacientes que no responden a las dosis de 60 mg. Las dosis mayores están asociadas a un mayor índice de reacciones adversas [véase Estudios clínicos]. Tratamiento de mantenimiento/continuación/extendido: Trastorno depresivo mayor: Generalmente se sabe que los episodios agudos de depresión mayor requieren varios o más meses de terapia farmacológica sostenida. El mantenimiento de la eficacia en casos de MDD quedó demostrado con Cymbalta como monoterapia. Cymbalta debe ser administrado a una dosis total de 60 mg una vez al día. Los pacientes deben ser reevaluados de forma periódica a fin de determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento [véase Estudios clínicos]. Trastorno de ansiedad generalizada: Generalmente se sabe que los episodios de trastorno de ansiedad generalizada requieren varios o más meses de terapia farmacológica sostenida. El mantenimiento de la eficacia en casos de GAD quedó demostrado con Cymbalta como monoterapia. Cymbalta debe ser administrado a una dosis en un rango de 60-120 mg una vez al día. Los pacientes deben ser reevaluados de forma periódica para determinar la necesidad continua de un tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para el mismo [véase Estudios clínicos]. Dolor neuropático periférico de origen diabético: Ya que la progresión de la neuropatía diabética periférica es altamente variable y el manejo del dolor es empírico, la efectividad de Cymbalta debe ser evaluada de manera individual. No se ha estudiado sistemáticamente la eficacia después de 12 semanas en ensayos controlados por placebo. Fibromialgia: La fibromialgia es reconocida como una condición crónica. La eficacia de Cymbalta para el tratamiento de la fibromialgia ha sido demostrada en estudios controlados por placebo hasta por 3 meses. La eficacia de Cymbalta no se demostró en estudios más extensos; sin embargo, el tratamiento continuo se debe basar en respuestas individuales de los pacientes. Dosis en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se recomienda no administrar Cymbalta ordinariamente a pacientes con alguna insuficiencia hepática [véase Advertencias y Precauciones, Uso en poblaciones específicas]. Insuficiencia renal severa: No se recomienda Cymbalta en pacientes con una enfermedad renal o insuficiencia renal severa en etapa terminal (depuración de creatinina aproximada < 30 mL/min) [véase Uso en poblaciones específicas]. Pacientes ancianos: No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes ancianos en base a su edad. Como con cualquier otro fármaco, se debe tener sumo cuidado al tratar a personas ancianas. Al individualizar la dosis en pacientes ancianos, se debe tener cuidado adicional cuando se aumente la dosis [véase Uso en poblaciones específicas]. Mujeres embarazadas: No existen estudios adecuados y bien controlados con mujeres embarazadas; por ello, solo se debe usar Cymbalta durante el embarazo cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial sobre el feto [véase Uso en poblaciones específicas]. Madres lactantes: Puesto que no se conoce la seguridad de la duloxetina en infantes, no es recomendable dar de lactar mientras se toma Cymbalta [véase Uso en poblaciones específicas]. Discontinuación de Cymbalta: Se han reportado síntomas asociados a la discontinuación de Cymbalta y otros ISRS e IRSN. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una suspensión abrupta cuando sea posible [véase Advertencias y Precauciones]. Paciente que cambia desde o hacia un Inhibidor de la Monoaminooxidasa (IMAO) que intenta tratar un Desorden Psiquiátrico: Deben transcurrir un mínimo de 14 días entre la discontinuación de un IMAO que intenta tratar un Desorden Psiquiátrico y el inicio de la terapia con Cymbalta. En cambio, se deben procurar al menos 5 días posteriores a la suspensión de Cymbalta antes de comenzar a tomar un IMAO que intenta tratar un Desorden Psiquiátrico [véase Contraindicaciones]. Uso de Cymbalta con otros IMAOs tales como Linezolida o Azúl de metileno: No inicie tratamiento con Cymbalta en aquellos pacientes que están siendo tratados con linezolida o azúl de metileno intravenoso porque existe un riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico. Deben considerarse otras intervenciones, incluyendo hospitalización, en aquellos pacientes que requieren un tratamiento más urgente a una condición psiquiátrica [ver Contraindicaciones]. En algunos casos, un paciente que ya está recibiendo Cymbalta podría requerir un tratamiento urgente con linezolida o azúl de metileno intravenoso. Si no están disponibles alternativas aceptables para linezolida o azúl de metileno intravenoso y los beneficios potenciales del tratamiento con linezolida o azúl de metileno intravenoso son ponderados para sopesar los riesgos de síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, entonces Cymbalta deberá suspenderse rápidamente para que la linezolida o el azúl de metileno intravenoso puedan ser administrados. El paciente debe ser monitoreado para síntomas de síndrome serotoninérgico por 5 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolida o azúl de metileno intravenoso lo que ocurra primero. La terapia con Cymbalta puede ser retomada 24 horas después de la última dosis de linezolida o azúl de metileno intravenoso [ver Advertencias]. El riesgo de administrar azúl de metileno por vías no intravenosas (tal como tabletas orales o inyección local) o en dosis intravenosa mucho menor a 1 mg/kg con Cymbalta no está claro. El médico tratante debe, sin embargo, estar al tanto de la posibilidad de la aparición de síntomas del síndrome serotoninérgico con dicho uso [ver Advertencias].
Contraindicaciones
Hipersensibilidad: Alergia a la duloxetina ó a cualquiera de los componentes de la fórmula. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): El uso de IMAOs (que intentan tratar desórdenes psiquiátricos) con Cymbalta o dentro de los 5 días luego de haber detenido el tratamiento con Cymbalta está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico. El uso de Cymbalta dentro de los 14 días luego de haber detenido un IMAO que intenta tratar desórdenes psiquiátricos también está contraindicado [ver Dosificación y Advertencias]. Iniciar tratamiento con Cymbalta en pacientes que están siendo tratados con IMAOs tales como linezolida o azúl de metileno intravenoso también está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico [ver Dosificación y Advertencias]. Glaucoma de ángulo estrecho no controlado: En los ensayos clínicos, Cymbalta estuvo asociada a un incremento del riesgo de midriasis; por consiguiente, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado [véase Advertencias]. Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática. Insuficiencia Renal severa (Clearance de Creatinina < 30 ml/min). Menores de 18 años de edad: Inhibidores potentes de la CYP1A2: Cymbalta no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver Interacciones - Potencial de Otros Fármacos para afectar la Duloxetina). Hipertensión no controlada: El inicio del tratamiento con Cymbalta está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva (ver Advertencias y Reacciones adversas).
Reacciones adversas
Fuentes de información de los ensayos clínicos: La información descrita a continuación refleja la exposición a duloxetina en ensayos controlados por placebo para MDD (N=3779), GAD (N=1018), OA (N=503), CLBP (N=600), DPNP (N=906), y FM (N=1294). La población estudiada tenía entre 17 y 89 años de edad; 65.7%, 60.8%, 60.6%, 42.9%, y 94.4% mujeres; y 81.8%, 72.6%, 85.3 %, 74.0%, y 85.7% de raza blanca para MDD, GAD, OA y CLBP, DPNP, y FM, respectivamente. La mayoría de los pacientes recibió dosis totales de 60 a 120 mg diarias [véase Estudios clínicos]. Las frecuencias establecidas de las reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa como producto del tratamiento del tipo enumerado. Se consideró que una reacción era producto del tratamiento si ocurría por primera vez o empeoraba al recibir la terapia después de la evaluación inicial. Las reacciones reportadas durante los estudios no fueron causadas necesariamente por la terapia, y las frecuencias no reflejan la impresión del investigador (evaluación) de causalidad. Ya que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones sumamente variantes, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los índices de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Reacciones adversas reportadas como razones para discontinuar el tratamiento en ensayos controlados por placebo: Trastorno depresivo mayor: Aproximadamente un 8.4% (319/3779) de los pacientes que recibieron duloxetina en ensayos controlados por placebo para MDD discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 4.6% (117/2536) de los pacientes que recibieron placebo. Las náuseas (1.1% con duloxetina, 0.4% con placebo) fueron la única reacción adversa común reportada como razón para discontinuar el tratamiento y se consideró que estaba relacionada al fármaco (es decir, la discontinuación ocurrió en al menos un 1% de los pacientes tratados con duloxetina y a un índice de por lo menos el doble del placebo). Trastorno de ansiedad generalizada: Aproximadamente un 13.7% (139/1018) de los pacientes que recibieron duloxetina en los ensayos controlados por placebo para GAD discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 5.0% (38/767) respecto al placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (3.3% con duloxetina, 0.4% con placebo) y mareos (1.3% con duloxetina, 0.4% con placebo). Dolor neuropático periférico de origen diabético: Aproximadamente un 12.9% (117/906) de los pacientes que recibieron duloxetina en ensayos controlados por placebo para el DPNP discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 5.1% (23/448) que recibió el placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (3.5% con duloxetina, 0.7% con placebo), mareo (1.2% con duloxetina, 0.4% con placebo), y somnolencia (1.1% con duloxetina, 0.0% con placebo). Fibromialgia: Aproximadamente un 17.5% (227/1294) de los pacientes que recibió duloxetina en ensayos de 3 a 6 meses controlados por placebo para la FM discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 10.1% (96/955) que recibió placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (2.0% con duloxetina, 0.5% con placebo), cefalea (1.2% con duloxetina, 0.3% con placebo), somnolencia (1.1% con duloxetina, 0.0% con placebo), y fatiga (1.1% con duloxetina, 0.1% con placebo). Reacciones adversas más comunes: Ensayos combinados para todas las indicaciones aprobadas: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta (incidencia de al menos un 5% y al menos el doble de la incidencia en pacientes que reciben placebo) fueron náuseas, boca seca, somnolencia, estreñimiento, pérdida de apetito, e hiperhidrosis. Dolor neuropático periférico de origen diabético: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta (según definición anterior) fueron náuseas, somnolencia, pérdida de apetito, estreñimiento, hiperhidrosis, y boca seca. Fibromialgia: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta (según definición anterior) fueron náuseas, boca seca, estreñimiento, somnolencia, pérdida de apetito, hiperhidrosis, y agitación. Reacciones adversas que ocurren con una incidencia de 5% o más entre pacientes tratados con duloxetina en ensayos controlados por placebo: El Cuadro 2 muestra la incidencia de las reacciones adversas que emergen durante el tratamiento en ensayos controlados por placebo ante indicaciones aprobadas que ocurrieron en un 5% de pacientes, o más, tratados con duloxetina y con una incidencia mayor que con el placebo.



Reacciones adversas que ocurren con una incidencia de 2% o más entre pacientes tratados con duloxetina en ensayos controlados por placebo: Ensayos combinados para MDD y GAD: El Cuadro 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas que emergen durante el tratamiento en ensayos controlados por placebo para MDD y GAD ante indicaciones aprobadas que ocurrieron en un 2% de pacientes, o más, tratados con duloxetina y con una incidencia mayor que con el placebo.


DPNP, FM, OA, y CLBP: El Cuadro 4 presenta la incidencia de los eventos adversos que emergen durante el tratamiento que ocurrieron en un 2% de pacientes, o más, tratados con Cymbalta (determinados antes del redondeo) en la fase aguda pre comercialización de DPNP, FM, OA y CLBP, y ensayos controlados por placebo de CLBP y con una incidencia mayor que con el placebo.


Efectos sobre la función sexual masculina y femenina: Los cambios en el deseo sexual, el rendimiento sexual y la satisfacción sexual a menudo ocurren como manifestaciones de trastornos psiquiátricos, pero también pueden ser producto de un tratamiento farmacológico. Ya que se presume que las reacciones adversas sexuales no son debidamente reportadas de forma voluntaria, la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX), una medición validada diseñada para identificar los efectos secundarios sexuales, fue usada de forma potencial en 4 ensayos de MDD controlados por placebo. En estos ensayos, tal como se muestra en el Cuadro 5 a continuación, los pacientes tratados con Cymbalta experimentaron de manera significativa más disfunciones sexuales, según los resultados de la medición de ASEX, que los pacientes tratados con un placebo. El análisis de género mostró que esta diferencia ocurrió solo en varones. Los varones tratados con Cymbalta experimentaron una mayor dificultad para poder alcanzar el orgasmo (punto 4 de ASEX) que los varones tratados con un placebo. Las mujeres no experimentaron una mayor disfunción sexual cuando eran tratadas con Cymbalta que con un placebo según el resultado final de ASEX. Los números negativos significan una mejora del nivel inicial de la disfunción, la cual se observa comúnmente en pacientes depresivos. Los médicos por rutina deben indagar sobre posibles efectos secundarios sexuales.


Cambios en los signos vitales: En los ensayos clínicos por indicaciones aprobadas para realizar cambios del inicio al final, el tratamiento con duloxetina estuvo asociado a los aumentos promedio de 0.23 mm Hg en la presión arterial sístole y 0.7.3 mm Hg en la presión arterial diástole en comparación con las disminuciones promedio de 1.09 mm HG sístole y 0.55 mm Hg diástole en pacientes tratados con un placebo. No hubo diferencia significativa en la frecuencia de la presión arterial alta sostenida (3 visitas consecutivas) [véase Advertencias y Precauciones]. El tratamiento con duloxetina, hasta 26 semanas en ensayos controlados por placebo por indicaciones aprobadas, producían normalmente un ligero aumento en la frecuencia cardíaca para cambiar del inicio al final en comparación con el placebo hasta 1.37 latidos por minuto (incremento de 1.2 latidos por minuto en pacientes tratados con duloxetina, disminución de 0.17 latidos por minuto en pacientes tratados con placebo). Cambios en el peso: En ensayos controlados por placebo, los pacientes de MDD y GAD tratados con Cymbalta por un período de hasta 10 semanas experimentaron una pérdida de peso promedio de aproximadamente 0.5kg, en comparación con un aumento promedio de peso de aproximadamente 0.2kg en pacientes tratados con un placebo. En estudios de DPNP, FM, OA y CLBP, los pacientes tratados con Cymbalta por un período de hasta 26 semanas experimentaron una pérdida de peso promedio de aproximadamente 0.6kg en comparación con un aumento de peso promedio de 0.2kg en el caso de pacientes tratados con un placebo. En un estudio no controlado de fibromialgia a largo plazo de 60 semanas, los pacientes de duloxetina tuvieron un aumento promedio de peso de 0.7kg. En un estudio de CLBP a largo plazo de 54 semanas (13 semanas en la fase aguda controlada por placebo y 41 semanas en la fase no controlada de extensión), los pacientes de duloxetina tuvieron una pérdida de peso promedio de 0.6kg en las 13 semanas de la fase aguda en comparación con su peso de ingreso al estudio, luego tuvieron un aumento de peso promedio de 1.4kg en las 41 semanas de la fase de extensión en comparación con la fase aguda. Cambios en los resultados de análisis de laboratorio: El tratamiento con Cymbalta en ensayos controlados por placebo para indicaciones aprobadas estuvo asociado a ligeros aumentos promedio desde el inicio hasta el final en términos de ALT, AST, CPK, fosfatasa alcalina; se observaron, además, valores infrecuentes, bajos, temporales, anormales para estos análisis en pacientes tratados con Cymbalta al compararlos con pacientes tratados con un placebo [véase Advertencias y Precauciones]. Altos valores de bicarbonato y colesterol y valores anormales (altos y bajos) de potasio fueron observados más frecuentemente en pacientes tratados con duloxetina que en los pacientes tratados con placebo. Cambios en el electrocardiograma: El efecto de duloxetina (160mg y 200mg administrados dos veces al día) sobre el estado estable fue evaluado en un estudio aleatorizado, doble ciego, de dos brazos en 117 mujeres sanas. No se detectó prolongación del intervalo QT. Parece ser que la duloxetina está asociada con acortamiento, concentración-dependiente pero no clínicamente significativo, del intervalo QT. Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación de ensayos clínicos antes y después de la comercialización de duloxetina: A continuación se detalla una lista de las reacciones adversas emergentes durante el tratamiento, reportadas por los pacientes tratados con duloxetina en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, 34,756 pacientes fueron tratados con duloxetina. De estos, un 26.9% (9337) tomaron duloxetina durante al menos 6 meses, y un 12.4% (4317) durante al menos un año. La siguiente lista no tiene como fin incluir reacciones: (1) ya incluidas en cuadros anteriores ni en indicaciones que figuran en alguna otra parte del etiquetado, (2) donde el fármaco era una causa remota, (3) muy generales que casi no brindaban información, (4) que se consideraba tenían implicancias clínicas significativas, o (5) que ocurrían a un índice igual o menor que con el placebo. Las reacciones están categorizadas según el sistema orgánico de acuerdo a las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes son aquéllas que ocurren en al menos 1/100 pacientes; reacciones adversas no frecuentes son aquéllas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones esporádicas son aquéllas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes. Trastornos cardíacos: Frecuente: palpitaciones; Infrecuente: infarto del miocardio y taquicardia. Trastornos del oído y laberinto: Frecuente: vértigo; Infrecuente: dolor de oído y tinnitus. Trastornos endocrinos: Infrecuente: hipotiroidismo. Trastornos de la visión: Frecuente: visión borrosa; Infrecuente: diplopia, ojo seco, y dificultad visual. Trastornos gastrointestinales: Frecuente: flatulencia; Infrecuente: disfagia, eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, halitosis, y estomatitis; Raro: úlcera gástrica. Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Frecuente: escalofríos; Infrecuente: caídas, sensación de anormalidad, sensación de calor y/o frío, malestar general, y sed; Raro: trastornos en la marcha. Infecciones e infestaciones: Infrecuente: gastroenteritis y laringitis. Investigaciones: Frecuente: aumento de peso, pérdida de peso; Infrecuente: aumento del colesterol en la sangre. Trastornos metabólicos y de nutrición: Infrecuente: deshidratación e hiperlipidemia; Raro: dislipidemia. Trastorno del tejido musculoesquelético y conectivo: Frecuente: dolor musculoesquelético; Infrecuente: rigidez muscular y contracción muscular. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: disgeusia, letargo, y parestesia/hipoestesia; Infrecuente: disturbios de atención, disquinesia, mioclono, y sueño de calidad deficiente; Raro: disartria. Trastornos psiquiátricos: Frecuente: sueños anormales y trastorno del sueño; Infrecuente: apatía, bruxismo, desorientación/estado de confusión, irritabilidad, cambios de estado de ánimo, e intento de suicidio; Raro: suicidio. Trastornos renales y urinarios: Frecuente: frecuencia urinaria; Infrecuente: disuria, urgencia para orinar, nocturia, poliuria, y olor anormal de la orina. Trastornos del aparato reproductor y de los senos: Frecuente: anorgasmia/orgasmos anormales; Infrecuente: síntomas menopáusicos, disfunción sexual y dolor testicular; Raro: desorden menstrual. Trastornos respiratorios, toráxicos y del mediastino: Frecuente: bostezo, dolor orofaringeo; Infrecuente: estrechez o sensación de opresión en la garganta. Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo: Frecuente: prurito; Infrecuente: sudor frío, dermatitis de contacto, eritema, mayor tendencia a hematomas, sudoración nocturna, y reacción fotosensible; Raro: equimosis. Trastornos vasculares: Frecuente: sofocos (bochornos); Infrecuente: enrojecimiento, hipotensión ortostática, y frío periférico. Reportes espontáneos post comercialización. Durante el uso posterior a la aprobación de Cymbalta se identificaron las siguientes reacciones adversas. Ya que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición al fármaco. Las reacciones adversas reportadas desde su introducción en el mercado temporalmente relacionadas a la terapia con duloxetina y que no han sido mencionadas en otros espacios incluyen: reacción anafiláctica, agresión y enojo (particularmente en la fase inicial del tratamiento o después de la discontinuación del tratamiento), edema angioneurótico, trastorno extrapiramidal, galactorrea, glaucoma, hemorragia ginecológica, alucinaciones, hiperglucemia, hiperprolactinemia, hipersensibilidad, crisis hipertensiva, espasmo muscular, sarpullido, síndrome de las piernas inquietas, convulsiones luego de discontinuar el tratamiento, arritmia supraventricular, tinnitus (luego de discontinuar el tratamiento), trismo y urticaria.
Advertencias
Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y trastorno bipolar. Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica. Pensamientos y conductas suicidas en Adolescentes y Adultos jóvenes: El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con trastorno depresivo mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: a) que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial. Los pacientes con trastorno depresivo mayor, adultos y pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de pensamientos y conductas suicidas (tendencia al suicidio) o cambios inusuales en la conducta, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o no, y este riesgo podría persistir hasta que ocurran remisiones de importancia. Se sabe que el suicidio es un riesgo de la depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los principales factores pronóstico del suicidio. Sin embargo, por mucho tiempo ha habido gran preocupación respecto a si los antidepresivos pueden tener un papel de inducción del empeoramiento de la depresión y la emergencia de la tendencia al suicidio en ciertos pacientes durante la etapa inicial del tratamiento. Los análisis combinados de ensayos a corto plazo controlados por placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos elevan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia al suicidio) en niños, adolescentes y jóvenes adultos (entre 18 y 24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no demostraron un incremento en el riesgo de la tendencia al suicidio con el uso de antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años, mientras que hubo una reducción del riesgo con el uso de antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 65 años. Los análisis combinados de ensayos controlados por placebo en niños y adolescentes que sufren MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis combinados de ensayos controlados por placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración promedio de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de la tendencia al suicidio entre los fármacos, pero una tendencia al incremento en pacientes jóvenes en el caso de casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de la tendencia al suicidio entre las diferentes indicaciones, con una mayor incidencia en el caso del MDD. El riesgo de las diferencias (fármaco vs. placebo), sin embargo, fue relativamente estable dentro del grupo etario y entre las indicaciones. Estas diferencias en el riesgo (diferencia fármaco - placebo en el número de casos de tendencia al suicidio por 1000 pacientes tratados) son presentadas en el Cuadro 1.


No se reportaron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Sí hubo, sin embargo, suicidios en los ensayos con adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a alguna conclusión sobre el efecto del fármaco respecto al suicidio. Se desconoce si el riesgo de la tendencia al suicidio se extiende a su uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. Sin embargo, hay evidencia importante en los ensayos de mantenimiento controlados por placebo en adultos con depresión respecto a que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión. Todos los pacientes tratados con antidepresivos por alguna indicación deben ser monitoreados de forma apropiada y observados muy de cerca para estar atentos al empeoramiento clínico, la tendencia al suicidio y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los primeros meses de la terapia con el fármaco, o cuando haya ajustes en la dosis, ya sea un incremento o una reducción. Se han reportado los siguientes síntomas en pacientes adultos que están siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, psiquiátricas y no psiquiátricas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía y manía. Si bien no se ha establecido un vínculo entre la aparición de dichos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que dichos síntomas pueden ser considerados precursores de comportamientos suicidas emergentes. Debe considerarse el cambio del régimen terapéutico, incluyendo la posible discontinuación del medicamento, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando una tendencia emergente al suicidio o síntomas que pueden ser precursores de un empeoramiento de la depresión o una tendencia al suicidio, especialmente cuando estos síntomas son severos, abruptos al inicio, o no eran parte de los síntomas usuales del paciente. Si se ha decidido discontinuar el tratamiento, el medicamento debe ser reducido gradualmente tan pronto como sea posible, pero teniendo en cuenta que la discontinuación puede estar asociada a ciertos síntomas [véase Dosificación y Advertencias) para conocer las descripciones de los riesgos de la discontinuación de Cymbalta]. Las familias y los responsables del cuidado de los pacientes que están siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, u otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas, deben estar prevenidos sobre la necesidad de monitorear a los pacientes y estar atentos ante la emergencia de síntomas como agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y los demás síntomas antes descritos, así como la aparición de la tendencia al suicidio, y reportarlos de inmediato a los profesionales de la salud. Dicho monitoreo debe incluir la observación diaria por parte de las familias y los responsables del cuidado de los pacientes. Las prescripciones entregadas de Cymbalta deben ser por el menor número de cápsulas que sea consistente con el buen tratamiento del paciente, a fin de reducir el riesgo de una sobredosis. La seguridad y eficacia de Cymbalta no ha sido establecida en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario. (Ver Contraindicaciones y Dosificación - Poblaciones Especiales). Observación de pacientes para la identificación del trastorno bipolar: Un episodio de depresión mayor puede ser la manifestación inicial de un trastorno bipolar. Generalmente se cree (aunque no se ha establecido en ensayos controlados) que tratar tales episodios solo con un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de que se precipite un episodio maníaco o mixto en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas antes descritos representa esa conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser debidamente observados para determinar si se encuentran en riesgo de un trastorno bipolar; dicha observación debe incluir el historial psiquiátrico detallado, incluyendo el historial familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Se debe tomar en cuenta que Cymbalta (duloxetina) no ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar. Hepatotoxicidad: Ha habido reportes de insuficiencia hepática, a veces fatal, en pacientes tratados con Cymbalta. Estos casos se han presentado como hepatitis con dolor abdominal, hepatomegalia, y elevación de los niveles de transaminasa a más de veinte veces el límite superior de lo normal con o sin ictericia, reflejando una tendencia combinada o hepatocelular del daño hepático. Se debe discontinuar Cymbalta en pacientes que desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunciones hepáticas clínicamente significativas y no se debe reanudar su uso a menos que se haya establecido otra causa. También se han reportado casos de ictericia colestática con una elevación mínima de los niveles de transaminasa. Otros reportes posteriores a la comercialización indican que en pacientes con enfermedades hepáticas cr

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