Prospecto EZETROL

Descripción
EZETROL (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados.
Composición
Ezetimiba.
Indicaciones
Hipercolesterolemia Primaria: EZETROL, administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar). EZETROL administrado en combinación con fenofibrato se indica como terapia adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles elevados del C-total, el C-LDL, la Apo B y del no-C-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo): EZETROL, administrado con una estatina, está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de C-total y de C-LDL en los pacientes con HFHo. Los pacientes pueden recibir también tratamientos adyuvantes (por ej. aféresis de LDL). Sitosterolemia Homocigota (Fitosterolemia): EZETROL está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de sitosterol y campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.
Dosificación
El paciente debe estar bajo una dieta apropiada que reduzca los lípidos y debe continuar bajo esta dieta durante el tratamiento con EZETROL. La dosis recomendada de EZETROL es de 10 mg una vez al día, solo, con una estatina o con fenofibrato. EZETROL puede ser administrado a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Uso en Pacientes de Edad Avanzada: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. Uso en Pacientes Pediátricos: Niños y adolescentes ≥ 10 años: No se requiere ajuste de dosis. Niños menores de 10 años: no se recomienda el tratamiento con EZETROL. Uso en Deterioro Hepático: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones). Uso en Deterioro Renal: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con deterioro renal. Coadministración con secuestradores de ácidos biliares: La administración de EZETROL debe ocurrir ya sea entre 2 horas o más antes, ó 4 horas o más después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Cuando se administre EZETROL con una estatina o con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular.
Efectos colaterales
Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de EZETROL solo, con una estatina o con fenofibrato a 3,551 pacientes demostraron que EZETROL fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron usualmente leves y pasajeras, la incidencia global de efectos colaterales reportados con EZETROL fue similar al reportado con placebo y la taza de discontinuación por reacciones adversas fueron similares entre EZETROL y placebo. En los pacientes que tomaron EZETROL solo (n = 1,691), co-administrado con una estatina (n = 1,675) o co-administrado con fenofibrato (n=185) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (≥1/100, < 1/10) relacionadas con el medicamento: Con EZETROL solo: Cefalea, dolor abdominal, diarrea. Con EZETROL coadministrado con una estatina: Cefalea, fatiga, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, náusea, aumento de ALT, aumento de AST, mialgia. EZETROL co-administrado con fenofibrato: dolor abdominal. En un estudio multicéntrico, dobleciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados por hasta 12 semanas 576 por hasta 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamientos en eventos infrecuentes. Las tasas de incidencia (95% CI) para elevaciones clínicamente importantes ( > 3 veces el límite superior normal, consecutivo) en las transaminasas séricas 4.5% (1.9,8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y EZETROL co-administrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado a la exposición del tratamiento. Las tasas correspondiente de incidencia de colecistectomia fueron 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y EZETROL co-administrado con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones). No hubo elevaciones en la CPK > 10 veces el límite superior normal en cualquiera de los grupos de tratamiento en este estudio. Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba solo, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces el LSN) fue similar con EZETROL (0.5%) y placebo (0.3%). En los ensayos de coadministración, la incidencia fue de 1.3% en los pacientes tratados con EZETROL coadministrado con una estatina y de 0.4% para los pacientes tratados con estatina sola. Generalmente estos aumentos fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento. (Ver Precauciones). Las elevaciones clínicamente importantes de CPK (≥ 10 veces el LSN) en pacientes tratados con EZETROL administrado sólo o con una estatina fueron similares a las elevaciones observadas con placebo o estatina administrada sola, respectivamente. Experiencias poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en experiencias poscomercialización sin evaluar la causalidad: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo edema angioneurótico, erupción cutánea y urticaria; artralgia; mialgia; aumento en la CPK; elevaciones en las transaminasas hepáticas; hepatitis; trombocitopenia; pancreatitis; náusea; colelitiasis; colecistitis; y muy raramente, miopatia/ rabdomiolisis (ver Precauciones).
Precauciones
Cuando se vaya a administrar EZETROL con una estatina o con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular. Enzimas Hepáticas: En ensayos controlados de coadministración en pacientes a los que se les administraron EZETROL y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (≥ 3 veces el límite superior de la normal [LSN]). Cuando se administra EZETROL concomitantemente con una estatina, se deben realizar pruebas de función hepática al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de la estatina. (Ver Efectos colaterales). Musculoesquelético: En los estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiolisis asociada con EZETROL comparado con el brazo de control relevante (placebo o estatina solo). Sin embargo, miopatía y rabdomiolisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otros medicamentos reductores de los lípidos. En los estudios clínicos, la incidencia de CPK > 10 veces mayor el límite superior normal (ULN) fue 0.2% para EZETROL comparado con 0.1% para placebo, y 0.1% para EZETROL co-administrado con una estatina comparado con 0.4% para estatinas solas. En la experiencia poscomercialización con EZETROL, se han reportado casos de miopatía sin considerar la causalidad. La mayoría de los pacientes quienes desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con EZETROL. Sin embargo, se ha reportado rabdomiolisis muy raramente con la monoterapia de EZETROL, y muy raramente con la adición de EZETROL a agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiolisis. Todos los pacientes que comienzan la terapia con EZETROL deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten rápidamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicados.EZETROL y cualquier estatina que el paciente este tomando concomitantemente debe ser discontinuado inmediatamente si se diagnostica o sospecha. La presencia de estos síntomas y niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior normal (ULN) indicados en miopatía. Insuficiencia Hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la mayor exposición a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con EZETROL a estos pacientes. Fibratos: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrado con fibratos distintos a fenofibrato, por lo que no se recomienda la coadministración de EZETROL y fibratos (distintos a fenofibrato) (ver Interacciones). Fenofibrato: Si se sospecha coletitiasis en los paciente que estén recibiendo EZETROL y fenofibrato, se indican estudios de la vesícula biliar y se debe considerar terapia alternativa para disminuir los lípidos (ver Efectos colaterales y el inserto en el empaque de fenofibrato). Ciclosporina: Se debe tener cuidado al iniciar ezetimiba junto con ciclosporina. Se deben monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo EZETROL y ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos). Warfarina: Si se añade EZETROL a la terapia con warfarina u otro anticoagulante comarínico, se debe monitorizar apropiadamente el índice internacional normalizado (INR) (ver Interacciones). Embarazo: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a una mujer embarazada. En los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas preñadas no se observaron efectos teratogénicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. En conejas preñadas se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estatina, por favor remítase al prospecto de esta estatina en particular. Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretado en la leche. No se sabe si también es excretado en la leche humana, por lo que no se debe administrar EZETROL a mujeres en período de lactancia, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante.
Interacciones
Interacciones con otros medicamentos: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y los medicamentos que se conocen ser metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. La coadministración de ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam o warfarina. La coadministración de cimetidina y ezetimiba no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto en la biodisponibilidad de ezetimiba. Esta disminución de la tasa de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente significativa. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva promedio de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) aproximadamente 55%. La reducción adicional en C-LDL por el agregado de ezetimiba a la colestiramina puede aminorarse por esta interacción. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal con depuración de creatinina mayor de 50 mL/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el ABC promedio de ezetimiba total en comparación con una población control sana de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los controles. En un estudio cruzado de dos períodos realizado en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día resultó en un aumento promedio del 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% de disminución a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina solamente (ver Precauciones). Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimiba co-administrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Efectos colaterales); la co-administración de ezetimiba con otros fenofibratos no ha sido estudiada. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis vesicular. Aunque se desconoce la importancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de EZETROL y fibratos (distintos a fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes. Fenofibrato: en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de ezetimiba con fenofibrato aumentó las concentraciones de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozilo: en un estudio farmacocinética, la administración concomitante con gemfibrozilo aumentó las concentraciones totales de ezetimiba 1.7 veces. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Estatinas: No se observó interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se administró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fluvastatina. Warfarina: La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en 12 adultos masculinos sanos. Ha habido reportes poscomercialización de aumento en el índice internacional normalizado en pacientes quienes tomaron EZETROL sumado a warfarina. La mayoría de estos pacientes fueron estaban también tomando otros medicamentos (ver Precauciones).
Conservación
No se conserve a más de 30°C. Manténgase en el envase original.
Sobredosificación
En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación con EZETROL; la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron serias. En caso de una sobredosis se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.
Presentación
EZETROL está disponible en caja por 10 y 20 Tabletas. Registro Sanitario No. INVIMA 2003M-0002491.

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