Prospecto HARMETONE - JANSSEN

Descripción
HARMETONE® tiene como ingrediente activo el domperidona, el cual es un compuesto sintético inhibidor de náuseas y gastrocinético para uso oral.
Composición
Cada tableta contiene 10 mg de domperidona. La suspensión oral contiene domperidona 1 mg/ml.
Farmacología
Grupo farmacoterapéutico: HARMETONE® contiene domperidona, un antagonista dopamínico con propiedades antieméticas. Domperidona atraviesa la barrera hematoencefálica en forma muy limitada. Son muy raros los casos de efectos colaterales extrapiramidales, especialmente en adultos, pero promueve la liberación de prolactina a partir de la pituitaria. Su efecto antiemético puede deberse a la combinación de los efectos periféricos (gastrocinéticos) y al antagonismo de los receptores dopaminérgicos, los cuales están ubicados fuera de la barrera hematoencefálica en el área postrema. Estudios llevados a cabo en animales con bajas concentraciones de domperidona en el cerebro, indican efecto predominante periférico sobre los receptores dopaminérgicos. Se ha demostrado mediante estudios hechos en hombres, que domperidona administrado oralmente incrementa la presión esofágica baja, mejora la motilidad antroduodenal y acelera el vaciamiento gástrico. No hay efecto sobre la secreción gástrica.
Farmacocinética
Absorción: La domperidona, administrada por vía oral en ayunas, se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente 60 minutos después de su administración. En la tabla a continuación se presentan los parámetros farmacocinéticos clave después de una administración única o múltiple (4 veces al día) de comprimidos de 10 mg de domperidona base en sujetos sanos. Los valores de Cmáx y AUC de domperidona aumentan en forma proporcional con la dosis en el rango de 10 mg a 20 mg.

La biodisponibilidad absoluta reducida de la domperidona por vía oral (aprox. 15%) se debe a su amplio metabolismo de primer paso en la pared intestinal y en el hígado. Aunque entre las personas sanas la biodisponibilidad de la domperidona aumenta después de las comidas, los pacientes con trastornos gastrointestinales deben ingerir la domperidona de 15 a 30 minutos antes. La disminución de la acidez gástrica reduce la absorción de la domperidona. La biodisponibilidad oral disminuye con la administración concomitante previa de cimetidina y de bicarbonato sódico. El tiempo necesario para la absorción máxima se retrasa ligeramente y el AUC aumenta algo cuando el medicamento oral se toma después de las comidas. Distribución: La domperidona se une en un 91-93% a las proteínas del plasma. En los estudios con animales sobre la distribución del fármaco radiactivo se ha observado una amplia distribución tisular y una concentración cerebral baja. Este medicamento atraviesa la placenta de las ratas en pequeñas cantidades. Metabolismo: La domperidona está sujeta a un metabolismo hepático rápido y extenso a través de la hidroxilación y de la N-desalquilación. Los experimentos metabólicos in vitro con inhibidores diagnósticos han revelado que la isoenzima 3A4 del citocromo P450 es la que más interviene en la N-desalquilación de la domperidona, mientras que en la hidroxilación aromática participan las formas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1. Excreción: La eliminación urinaria y fecal representa el 31 y 66% de las dosis administradas por vía oral, respectivamente. El porcentaje del fármaco, excretado sin modificar, es reducido (10% de la excreción fecal y aproximadamente 1% de la excreción urinaria). La vida media plasmática después de la administración de una sola dosis oral es de 7-9 horas entre los sujetos sanos pero se prolonga entre los pacientes con insuficiencia renal grave. Poblaciones especiales: Deterioro de la función hepática: En los sujetos que presentan deterioro moderado de la función hepática (puntuación de Pugh 7 a 9, calificación de Child-Pugh B), el ABC y la Cmáx de la domperidona es de 2,9- y 1,5 veces más altos, respectivamente, que en los sujetos sanos. La fracción no ligada aumenta en 25%, y la vida media de eliminación terminal se prolonga de 15 a 23 horas. Los sujetos que tienen deterioro leve de la función hepática tienen una exposición sistémica un poco más baja que los sujetos sanos con base en la Cmáx y el ABC, sin cambios en la unión a las proteínas o la vida media terminal. No se estudiaron sujetos con deterioro grave de la función hepática (ver Contraindicaciones). Deterioro de la función renal:En los sujetos aquejados de insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 6 mg/100 mL, es decir, > 0,6 mmol/L) la vida media de la domperidona aumenta de 7,4 a 20,8 horas, pero los niveles plasmáticos del medicamento son más bajos que los que se observan en sujetos que tienen función renal normal. Muy poco medicamento intacto (aproximadamente 1%) se excreta por los riñones (ver Dosificación y administración). Niños: Con base en los limitados datos de farmacocinética, las concentraciones plasmáticas de la domperidona en recién nacidos pretérmino concordaron con las informadas en adultos.
Indicaciones
Aumento de la motilidad gastrointestinal y del tono del esfínter cardial, antiemético.
Dosificación
Se recomienda administrar HARMETONE® por vía oral 15-30 minutos antes de las comidas. Si se toma después de las comidas, el principio activo tarda algo más en absorberse. Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y con un peso igual o mayor de 35 kg y niños con un peso mayor o igual a 35Kg). La dosis de HARMETONE® debe ser la menor dosis efectiva para la situación individual (generalmente 30 mg/día) y se puede aumentar si es necesario a una dosis máxima diaria oral de 40 mg. Con frecuencia, la duración máxima del tratamiento no debe exceder una semana para el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos. Si las náuseas y los vómitos persisten por más de una semana, los pacientes deberán consultar al médico. Para otras indicaciones, la duración inicial del tratamiento es de hasta cuatro semanas. Si el tratamiento es mayor a cuatro semanas, los pacientes deben ser revaluados y la necesidad de continuar el tratamiento reevaluada. Tabletas: 1 Tableta de 10 mg, 3 o 4 veces al día, sin sobrepasar una dosis diaria de 40 mg. Suspensión oral: 10 ml (de la suspensión oral con 1 mg de domperidona por ml), 3 o 4 veces al día, sin sobrepasar una dosis diaria de 40 ml. Lactantes y niños < de 12 años y con un peso < de 35Kg y niños con peso y adultos y adolescentes con un peso < de 35Kg. La dosis de HARMETONE® debe ser la menor dosis efectiva. La dosis diaria total depende del peso corporal. Dado que las funciones metabólicas y la barrera hematoencefálica no están completamente desarrolladas en los primeros meses de vida, el riesgo de efectos secundarios neurológicos es mayor en niños pequeños (ver Reacciones adversas). La sobredosis puede causar trastornos del sistema nervioso en los niños (Ver sobredosis). La dosis debe ser determinada con precisión basada en el peso corporal y no exceder el máximo individual y la dosis diaria recomendados en recién nacidos, lactantes, infantes y niños. Con frecuencia, la duración máxima del tratamiento no debe exceder una semana para el tratamiento de náuseas y los vómitos agudos. Para otras a duración inicial del tratamiento es de hasta cuatro semanas. Si el tratamiento es mayor a cuatro semanas, los pacientes deben ser reevaluados y la necesidad de continuar el tratamiento revaluada. Suspensión oral: 0,25 mg/kg 3 o 4 veces al día. 35 mg (1 mg/kg pero no más de 35 mL). Los Tabletas no están indicados para niños que pesen menos de 35 kg. Lactantes y niños menores de 12 años: No se debe administrar HARMETONE® a infantes y niños de < 12 años de edad, a menos que se les prescriba. Uso en insuficiencia renal: Dado que la vida media de eliminación de domperidona se prolonga en insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 6 mg/100 mL, i.e. > 0.6 mmol/L), la frecuencia de dosificación de HARMETONE® debe reducirse a una o dos veces al día, dependiendo de la gravedad de la insuficiencia y puede ser necesario reducir la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal severa deben ser revisados regularmente (ver Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: HARMETONE® está contraindicado para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7 a 9) o grave (Child-Pugh > 9) (ver Contraindicaciones). No es necesario el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5 a 6) (ver Propiedades farmacocinéticas).
Contraindicaciones
HARMETONE® está contraindicado en las siguientes situaciones: Conocida hipersensibilidad a la domperidona o a algunos de los excipientes. Tumores pituitarios que induzcan liberación de prolactina (prolactinoma). Coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4 los cuales hayan demostrado que causan una prolongación del intervalo QTc, como claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol oral, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, telaprevir y voriconazol (véase Interacciones). Cuando la estimulación de la motilidad gástrica pueda ser peligrosa, por ejemplo en presencia de hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación. En pacientes con insuficiencia hepatica moderada o grave (ver Farmacocinética).
Reacciones adversas
En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de domperidona con base en la evaluación completa de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar de manera fiable una relación causal con la domperidona en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas a medicamentos son clasificadas por su frecuencia, usando las siguientes convenciones: Muy común ( > 1/10), común ( > 1/100, < 1/10); no común ( > 1/1.000 < 1/100); rara ( > 1/10.000, < 1/1.000); muy rara ( < 1/10.000), incluyendo reportes aislados. Desórdenes del sistema inmune: Muy raro: reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico; edema angioneurotico; reacción alérgica. Desórdenes endocrinos: Raro: Incremento de los niveles de prolactina. Alteraciones del sistema psiquiátrico: Muy raras: Agitación; nerviosismo. Desórdenes del sistema nervioso: Muy raros: Trastornos extrapiramidales: convulsiones. Trastornos cardiácos: No conocidos: Muerte súbita cardíaca, arritmias ventriculares serias. Alteraciones digestivas: Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: Angioedema,urticaria. Trastornos renales y urinarios: Muy rara: retención urinaria. Sistema reproductivo y alteraciones en la mama: Raros: Ginecomastia, amenorrea. Investigaciones: Muy raras: Pruebas anormales de la función hepática e incremento de la prolactina en sangre. Población pediátrica: En experiencia postventa, no hubo diferencias en el perfil de seguridad de adultos y niños, con la excepción de trastorno extrapiramidal ocurrido sobre todo en neonatos y lactantes (hasta un año de edad) y otros efectos relacionados con el sistema nervioso central como convulsiones, agitación que fueron reportados primariamente en infantes y niños.
Advertencias
Efectos cardíacos: Estudios epidemiológicos han mostrado que la domperidona puede estar asociada con un mayor riesgo de arritmias ventriculares graves o muerte súbita cardíaca (ver Reacciones adversas). Esos estudios sugieren que este aumento del riesgo puede ser mayor en pacientes mayores de 60 años de edad o en pacientes que toman dosis orales superiores a 30 mg por día. En consecuencia, HARMETONE® debe administrarse con cautela en pacientes mayores. El tratamiento con HARMETONE® se debe detener si ocurren signos o síntomas que se puedan asociar con arritmia cardíaca y el paciente debe consultar inmediatamente a su médico. Posibilidad de interacción medicamentosa: La vía metabólica principal de la domperidona es a través de la CYP3A4. Los datos in vitro y en seres humanos demuestran que el uso concomitante de medicamentos que inhiben de forma significativa esta enzima puede aumentar la concentración plasmática de la domperidona. La coadministración de domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 que se haya demostrado que prolongan el intervalo QT está contraindicada (ver Contraindicaciones). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 que no se haya demostrado que prolonguen el intervalo QT y se debe monitorear detenidamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas (ver Reacciones adversas). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con medicamentos que se haya demostrado que prolonguen el intervalo QT y se debe monitorear detenidamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas cardiovasculares (ver Reacciones adversas). Entre los ejemplos podemos mencionar: antiarrítmicos clase IA; antiarrítmicos clase III; determinados antipsicóticos; determinados antidepresivos; determinados antibióticos; determinados antifúngicos; determinados antipalúdicos; determinados medicamentos gastrointestinales; determinados medicamentos oncológicos; otros medicamentos específicos. La lista anterior es representativa, no es exhaustiva. Consulte las listas pertinentes apropiadas para su país. Domperidona base: Cuando se utiliza de forma concomitante, HARMETONE®, deben tomarse antes de las comidas y los antiácidos o agentes antisecretores después de las comidas. Excipientes: Las Tabletas contienen lactosa y podrían resultar inadecuados para los pacientes con intolerancia a la lactosa, galactosemia o mala absorción de glucosa y galactosa.
Interacciones
La vía metabólica principal de la domperidona es a través de la CYP3A4. In vitro y en seres humanos demuestran que el uso concomitante de medicamentos que inhiban de forma significativa esta enzima puede aumentar la concentración plasmática de la domperidona. Cuando se coadministró domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 de los cuales se demostró que prolongan el intervalo QT, se observaron cambios en los intervalos QT. Por lo tanto, la coadministración de domperidona con determinados medicamentos está contraindicada (ver Contraindicaciones). Hay que tener cautela cuando se coadministra domperidona con inhibidores potentes de CYP3A4 de los cuales no se demostró que prolongan el intervalo QT ni medicamentos que se demostró que prolongan el intervalo QT (ver Advertencias). La administración concomitante de anticolinérgicos (ej., dextrometorfano, difenhidramina) puede antagonizar el efecto antidispéptico de HARMETONE®. En teoría, como HARMETONE® posee efectos gastrocinéticos, podría influir en la absorción de los medicamentos que se administraran simultáneamente por vía oral, sobre todo de las formulaciones con liberación sostenida o recubrimiento entérico. Sin embargo, si el paciente se encuentra estabilizado con la dosis de digoxina o de paracetamol, la administración concomitante de domperidona no modifica los valores sanguíneos de estos medicamentos. HARMETONE® también se puede administrar junto con: los neurolépticos, cuya acción no potencia, los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, L-dopa), cuyos efectos periféricos adversos, del tipo de trastornos digestivos, náuseas y vómitos, suprime sin contrarrestar sus propiedades centrales. Embarazo: Existen muy pocos datos después de su comercialización sobre el uso de la domperidona por mujeres embarazadas. En un estudio con ratas se observó toxicidad para la función reproductora después de administrar dosis maternas elevadas y tóxicas. El riesgo potencial para el ser humano se desconoce. Por eso, HARMETONE® sólo debería utilizarse durante el embarazo si los efectos terapéuticos previsibles están justificados. Lactancia: La cantidad de domperidona que un infante podría ingerir a través de la leche materna es baja. Se estima que la dosis infantil relativa máxima (%) es del orden de 0.1% de la dosificación ajustada al peso materno. Se desconoce si esta cantidad resulta dañina para el recién nacido, por lo tanto no se recomienda la lactancia materna a las mujeres tratadas con HARMETONE®. Efectos sobre la capacidad de conducción y uso de maquinaria: Después del consumo de domperidona se observaron mareos y somnolencia (ver Reacciones adversas). En consecuencia, se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria y que no participen en otras actividades que requieran coordinación y alerta mental hasta que no sepan de qué manera los afecta el HARMETONE®.
Incompatibilidades
No se conocen.
Conservación
Almacenarse a temperaturas inferiores a 30°C. Manténgase lejos del alcance de los niños.
Sobredosificación
Síntomas y signos: La sobredosis ha sido reportada sobre todo en infantes y en niños. Los síntomas de sobredosis comprenden agitación, alteración de la conciencia, desorientación, somnolencia y reacciones extrapiramidales. Tratamiento: No existe un antídoto específico para domperidona, pero en caso de una gran sobredosis, el lavado gástrico a una hora de la ingestión, así como administración de carbón activado puede ser útil. Se recomienda una vigilancia médica cuidadosa y medidas de sostén. Los anticolinérgicos y los antiparkinsonianos ayudan a controlar las reacciones extrapiramidales.
Presentación
Caja por 20 tabletas (Reg. San. INVIMA 2009M-013274-R1). Suspensión, frasco por 60 ml y frasco por 100 ml (1 mg/ml) con gotero dosificador (Reg. San. INVIMA 2004M-0003456).

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