Prospecto HB ONCOFEME

Composición
Cada tableta recubierta contiene 25 mg de Exemestano.
Propiedades
Mecanismo de acción: Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa, estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En las mujeres posmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas Exemestano oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima ( > 90%) con una dosis de 10 - 25 mg. En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%. Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas. En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias, Exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol ni de aldosterona medidos antes o después de una estimulación con ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica. No se requiere, por tanto, una terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se ha observado que se produce un ligero aumento independiente de la dosis en los niveles séricos de LH y de FSH. Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales: En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en 4724 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido que habían permanecido sin enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años, fueron aleatorizadas a recibir de 2 a 3 años Exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal. Después de un tiempo promedio de duración del tratamiento de 30 meses y de seguimiento de 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (disease-free survival - DFS) frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, Exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama un 24% en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos o hazard ratio 0,76; p=0,00015). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la DFS fue claro con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia previa. Exemestano también produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (razón de riesgos o hazard ratio 0,57: p=0,04158). En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global con exemestano (222 muertes) al compararlo con tamoxifeno (262 muertes) con una razón de riesgo o hazard ratio de 0,85 (test de log-rank: p=0,07362), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 15% a favor de exemestano. Se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 23% (razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global de 0,77; test Chi cuadrado de Wald: p= 0,0069) con exemestano en comparación con tamoxifeno cuando se ajustan los factores de pronóstico previamente especificados (por ejemplo, situación del receptor de estrógenos, status nodal, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bifosfonatos). Los principales resultados de eficacia en el total de pacientes (población por intención de tratar) y en los pacientes con receptor estrogénico positivo se resumen en la tabla que aparece a continuación.


En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, la razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (test de log-rank: p= 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte. Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres tratadas con Exemestano tras 2 o 3 años de tratamiento con tamoxifeno presentan una moderada reducción en la densidad mineral ósea. En el total de las pacientes incluidas en el estudio, el tratamiento puso de manifiesto que la incidencia de fracturas evaluadas durante los 30 meses del período de tratamiento, fue mayor en las pacientes tratadas con Exemestano en comparación con las tratadas con Tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p=0,038). Los resultados del subestudio de endometrio indican que después de 2 años de tratamiento se produjo una mediana de reducción del grosor endometrial del 33% en las pacientes tratadas con Exemestano en comparación con las pacientes tratadas con tamoxifeno, en las que no hubo ninguna variación notable. El engrosamiento endometrial, observado al comienzo del tratamiento del estudio, volvió a niveles normales ( < 5mm) en el 54% de las pacientes tratadas con Exemestano. Tratamiento de cáncer de mama avanzado: En un ensayo clínico controlado, randomizado, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de Exemestano produce un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia, del tiempo hasta la progresión (TP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea para la enfermedad avanzada. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral de Exemestano comprimidos, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta. No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se anticipa que está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%. Distribución: El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20000 l. La cinética es lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos. El exemestano no se acumula de forma inesperada después de dosis repetidas. Metabolismo y excreción: El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetorreductasa seguido por conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h, no corregido por la biodisponibilidad oral. Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original. La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis. Insuficiencia hepática: En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2 - 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis. Datos preclínicos sobre seguridad: Estudios toxicológicos: Los hallazgos en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y perros, como los efectos en los órganos reproductivos y accesorios, fueron generalmente atribuidos a la actividad farmacológica de exemestano, Otros efectos toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición máxima humana, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico. Mutagenicidad: Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro no fue clastogénico en dos estudios in vivo. Toxicidad sobre la reproducción: Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se produjera teratogenicidad. Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/día). Este hallazgo se considera que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de adenoma tubular renal en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/día). Este cambio se considera que es específico de género y especie y se produjo a un nivel de dosis que representa una exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en humanos a dosis terapéutica. Ninguno de estos efectos observados se considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano.
Indicaciones
Exemestano está indicado para el tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas que presentan cáncer de mama temprano con receptor de estrógenos positivo, que han recibido de dos a tres años tamoxifeno, hasta alcanzar un total de cinco años consecutivos con terapia hormonal adyuvante. Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas, cuya enfermedad ha progresado después de recibir terapia con tamoxifeno.
Dosificación
Pacientes adultos y de edad avanzada: La dosis recomendada de Exemestano es una tableta de 25 mg una vez al día, preferiblemente después de una comida. En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con Exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno seguido de Exemestano) o antes si se da una recidiva del tumor. En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemestano debe continuarse hasta cuando se haga evidente el avance del tumor. Insuficiencia hepática o renal: Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren ajustar la dosis. Población pediátrica: Su uso en niños no está recomendado.
Contraindicaciones
Exemestano está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de sus excipientes. No debe administrarse en mujeres pre-menopáusicas, embarazadas o lactantes. Exemestano debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Dado que Exemestano es un potente agente que reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, es de esperar que reduzca la densidad mineral ósea. Este medicamento contiene sacarosa, pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, de mala absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. Uso en deportistas: Se informa a los deportistas que este medicamento contiene exemestano, componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.
Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: En aproximadamente un 20% de las pacientes tratadas con Exemestano, se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos, especialmente en las pacientes con una linfopenia preexistente; sin embargo, en estas pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma significativa en el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en los estudios de cáncer de mama en estadios iniciales; Raros: En pacientes con cáncer de mama avanzado, se han notificado raramente trombocitopenia y leucopenia. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea; Frecuentes: Mareos, síndrome del túnel carpiano; Poco frecuentes: Somnolencia. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas; Frecuentes: Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia, diarrea. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Aumento de la sudoración; Frecuentes: Erupción, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Dolor articular y musculoesquelético (*); Frecuentes: Osteoporosis, fracturas. (*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Anorexia Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Sofocos. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fatiga; Frecuentes: Dolor, edema periférico; Poco frecuentes: Astenia. Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: Insomnio; Frecuentes: Depresión.
Interacciones
Los resultados obtenidos in vitro han demostrado que el fármaco se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas y que no inhibe ninguno de los principales isoenzimas CYP. En un ensayo clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 mediante ketoconazol no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano. En un estudio de interacción administrando una dosis diaria de 600 mg de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, y una dosis única de exemestano 25 mg, el AUC de exemestano disminuyó en un 54% y la Cmáx en un 41%. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido evaluada, la administración conjunta de Exemestano con fármacos inductores conocidos del CYP3A4, tales como rifampicina, antepilépticos (p. ej., fenitoína y carbamazepina) y con preparaciones de plantas medicinales que contengan Hypericum perforatum (Hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de Exemestano. Exemestano debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados vía CYP3A4 y estrecho margen terapéutico. No hay experiencia clínica del uso concomitante de Exemestano con otros fármacos antineoplásicos. Exemestano no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica. Embarazo y lactancia: No hay datos clínicos disponibles en embarazadas expuestas a Exemestano. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Por tanto, Exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas. No se sabe si el exemestano se excreta por la leche humana. Exemestano no debería administrarse a mujeres lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Exemestano influencia leve a moderadamente la capacidad para conducir e utilizar máquinas. Con el uso de este fármaco se ha informado de letargo, somnolencia, astenia y mareos. Advertir al paciente que, si se producen estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.
Conservación
Conservar en su envase y empaque original a temperatura no mayor a 30°C. Vida útil: 3 años.
Sobredosificación
No se han reportado casos de sobredosis. No se conoce la dosis única de Exemestano que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada (en base a mg/m2). No existe un antídoto específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático. Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia estrecha del paciente.
Presentación
Caja por 30 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA 2013 M-0014507).

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