Prospecto HEPSERA

Composición
Cada tableta para uso oral contiene 10 mg de dipivoxilo de adefovir. Forma farmacéutica: HEPSERA tabletas de 10 mg, son tabletas de color blanco a blanquecino, redondas, planas, con borde biselado, con la inscripción "GS KNU" en una cara y nada en la otra cara, o grabadas con las siglas "GSK KNU" en un lado y nada en el otro.
Farmacología
Farmacodinamia: Mecanismo de Acción: El dipivoxilo de adefovir es un profármaco oral del adefovir, un nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina, el cual es transportado activamente al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte, por acción de las enzimas del huésped, en difosfato de adefovir. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas virales compitiendo por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) y, después incorporarse en el ADN viral, causa la terminación de la cadena del ADN. El difosfato de adefovir inhibe selectivamente las polimerasas del ADN del VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas a, b y c del ADN humano, respectivamente. El difosfato de adefovir tiene una vida media intracelular de 12 a 36 horas en los linfocitos activados y en reposo. Efectos Farmacodinámicos: El adefovir es activo contra hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las formas comunes de VHB resistentes a la lamivudina (L528M, M552I, M552V, L528M/M552V), mutaciones asociadas con famciclovir (V521L, P525L, L528M, T532S o V555I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (T476N y W501Q), y en modelos de animales in vivo de VHB. Dos mutaciones (rtN236T y rtA181V) en el dominio de la transcriptasa inversa de VHB han demostrado estar asociadas con resistencia al adefovir. En estudios realizados in vitro, la mutación rtN236T confirió una reducción en la sensibilidad al adefovir de 4 a 14 veces, mientras que la mutación ttA181V confirió una reducción en la sensibilidad al adefovir de 2.5 a 4.2 veces. En estudios realizados in vitro, la mutación rtN236T confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 2 a 3 veces, mientras que la mutación rtA181V confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 1 a 14 veces. La resistencia al adefovir es capaz de ocasionar rebote de la carga viral la cual podría ocasionar una exacerbación de la hepatitis B y, en el contexto de una función hepática disminuida, podría ocasionar una descompensación hepática y un posible resultado mortal. En pacientes con evidencias de resistencia a la lamivudina (rtL180M, rtA181T, y/o rtM2041/V) o con exposición previa a la lamivudina, el dipivoxilo de adefovir deberá ser utilizado en combinación con lamivudina, no como monoterapia de dipivoxilo de adefovir a fin de reducir el riesgo de desarrollar resistencia al adefovir. Con la finalidad de reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben monoterapia con dipivoxilo de adefovir, se deberá contemplar una modificación terapéutica si las concentraciones de ADN de VHB permanecen por encima de 1000 copias/ml. Farmacocinética: Absorción: El dipivoxilo de adefovir es un profármaco dipivaloiloximetil éster del ingrediente activo adefovir. La biodisponibilidad oral del adefovir, a partir de HEPSERA 10 mg, es de 59%. Después de la administración oral de una dosis simple de 10 mg de HEPSERA a pacientes con hepatitis B crónica, la concentración mediana (intervalo) máxima en suero (Cmáx) se alcanzó después de 1.75 h (0.58-4.0 h). Los valores de la mediana de Cmáx y ABC0-∞ fueron de 16.70 (9.66-30.56) ng/ml y 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ml, respectivamente. La coadministración de 10 mg de HEPSERA con alimentos no afectó la exposición sistémica al adefovir. Distribución: Los estudios preclínicos muestran que después de la administración oral de dipivoxilo de adefovir, el adefovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en riñón, hígado y tejidos intestinales. La unión in vitro del adefovir a las proteínas del suero o del plasma humano es ≤ 4 %, respectivamente, en el intervalo de concentración de adefovir de 0.1 a 25 mg/ml. El volumen de distribución en el estado estacionario, después de la administración intravenosa de 1.0 mg o 3.0 mg/kg/día, es de 392 ± 75 y 352 ± 9 ml/kg, respectivamente. Metabolismo: Después de la administración oral, el dipivoxilo de adefovir se convierte rápidamente en adefovir. A concentraciones sustancialmente más altas ( > 4000 veces) que las observadas in vivo, el adefovir no inhibió ninguna de las isoformas del CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El adefovir no es un sustrato de estas enzimas. Con base en los resultados de estos experimentos realizados in vitro, y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que involucren al adefovir con otros medicamentos es bajo. Eliminación: El adefovir se excreta por via renal por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de la administración repetida de 10 mg de HEPSERA, 45% de la dosis se recupera en la orina como adefovir, durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyeron de manera biexponencial, con una vida media de eliminación terminal mediana de 7.22 h (4.72-10.70 h). Linealidad/no-linealidad: La farmacocinética del adefovir es proporcional a la dosis, en un intervalo de dosis de dipivoxilo de adefovir de 10 a 60 mg, y no es influenciada por la dosificación repetida. Poblaciones Especiales de Pacientes: Sexo: La farmacocinética del adefovir fue similar en pacientes varones y mujeres. Ancianos: No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos. Niños: No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños. Etnicidad: Los datos disponibles no parecen indicar diferencia alguna en la farmacocinética con respecto a la raza. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) que requieren diálisis, la Cmáx, el ABC0-∞ y el t1/2 del adefovir estuvieron aumentados. Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 10 mg de HEPSERA en los pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min o en los pacientes que ya tengan ERET y requieran diálisis (vea Dosificación). En la siguiente tabla se presentan los parámetros farmacocinéticos medios (+ DE) del adefovir, después de administrar una dosis única de 10 mg de HEPSERA a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal:


Una hemodiálisis aplicada durante un periodo de cuatro horas fue capaz de retirar aproximadamente 35% de la dosis de adefovir. Aún no se evalúa el efecto que produce la diálisis peritoneal en la eliminación de adefovir. Insuficiencia hepática: Las propiedades farmacocinéticas fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, en comparación con voluntarios sanos (vea Dosificación). Datos Clínicos: Surgimiento de VHB resistente al adefovir durante los estudios clínicos: Monoterapia: En estudios clínicos de Fase 3 controlados con placebo, se realizaron análisis genotípicos y fenotípicos en aislados de VHB, obtenidos de 271 pacientes HbeAg positivos o que posiblemente padecían hepatitis B crónica por virus mutante prenuclear, tratados con 10 mg de HEPSERA durante un periodo de 48 semanas. No se identificaron mutaciones de polimerasas de ADN del VHB, asociadas con la resistencia al adefovir, en pacientes genotipificados en la línea basal y en la semana 48. En pacientes HBeAg negativos, la probabilidad acumulada de mutaciones con resistencia asociada al adefovir fue de 3%, 11%, 18% y 29%, a las 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente. En pacientes HBeAg positivos, la incidencia de mutaciones con resistencia asociada al adefovir fue de 3%, 17% y 20%, después de una exposición con duración mediana de 135, 189 y 235 semanas, respectivamente. Estudios realizados con HEPSERA adicionada a un tratamiento continuo con lamivudina, en pacientes con resistencia a la lamivudina. En un estudio abierto, realizado en pacientes tanto sometidos como programados a transplante de hígado y que presentaban indicios clínicos de VHB resistente a la lamivudina, no se observaron mutaciones con resistencia asociada al adefovir en la semana 48. Después de un periodo de hasta 3 años de exposición, ningún paciente bajo tratamiento concomitante con HEPSERA y lamivudina desarrolló resistencia a HEPSERA. Sin embargo, 4 pacientes que suspendieron el tratamiento con lamivudina desarrollaron la mutación rtN236T mientras se encontraban recibiendo monoterapia con HEPSERA, y todos experimentaron un rebote de VHB en el suero. Datos Preclínicos de Seguridad: El efecto tóxico primario limitante de la dosis, asociado con la administración de HEPSERA en animales (ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular renal caracterizada por alteraciones histológicas y/o aumentos en el nitrógeno de urea en la sangre y de creatinina en el suero. Se observó nefrotoxicidad en animales, con exposiciones sistémicas por lo menos 3-10 veces más altas que las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg al día. No se produjo efecto alguno en el desempeño reproductivo o la fertilidad masculina o femenina en ratas, ni embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de HEPSERA. Cuando HEPSERA se administró intravenosamente a ratas preñadas, en dosis asociadas con toxicidad materna notable (20 mg/kg/día - exposición sistémica aproximadamente 38 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica), se observó embriotoxicidad y una incidencia aumentada de malformaciones fetales (anasarca, depresión de la prominencia del globo ocular, hernia umbilical y cola retorcida). No se vieron efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 2.5 mg/kg/día administrada intravenosamente (exposición sistémica aproximadamente 12 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica). HEPSERA fue mutagénico en el ensayo in vitro en células de linfoma de ratón (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en la prueba in vivo en micronúcleos de ratón, con dosis de hasta 2,000 mg/kg. HEPSERA no fue mutágeno en las pruebas de mutagenicidad microbiana que incluyen Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli, en presencia o ausencia de activación metabólica. HEPSERA indujo aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro en linfocitos de la sangre periférica humana sin activación metabólica. En los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con HEPSERA, no se encontró aumento en la incidencia de tumores relacionados con el tratamiento, en ratones tratados con dosis de 10 mg/kg/día, o en ratas tratadas con 5 mg/kg/día (exposiciones sistémicas aproximadamente 10 y 4 veces respectivamente a aquellas alcanzadas en los humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día).
Indicaciones
HEPSERA está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con evidencia de replicación del virus de hepatitis B. También se han demostrado reducciones en la replicación viral y mejorías en la función hepática, en estudios de apoyo en un número limitado de pacientes con hepatitis B crónica, con evidencia genotípica de resistencia a lamivudina, incluyendo pacientes con enfermedad hepática compensada o descompensada, así como pacientes infectados concomitantemente con VIH (vea Advertencias).
Dosificación
Adultos (18-65 años): La dosis recomendada de HEPSERA es de 10 mg (una tableta) una vez al día, tomada oralmente, con o sin alimentos. La indicación ha sido establecida principalmente con base en estudios clínicos de 48 semanas de duración. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Se desconoce la relación existente entre la respuesta terapéutica y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular, o cirrosis descompensada. Niños y adolescentes ( < 18 años): No se ha establecido la seguridad y eficacia de HEPSERA en pacientes menores de 18 años de edad (vea Advertencias). Ancianos ( > 65 años): No se ha establecido la seguridad y eficacia de HEPSERA en pacientes mayores de 65 años de edad (vea Advertencias). Se deberá tener precaución cuando se prescriba HEPSERA a pacientes de edad avanzada, teniendo presente que en esta población de pacientes es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o cardiaca, así como de enfermedades concomitantes, o uso concomitante de otros medicamentos. Insuficiencia renal: El adefovir se elimina por excreción renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con una depuración de creatinina ≥50 ml/min. Se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la frecuencia de dosis recomendada de acuerdo a la función renal (vea Advertencias, y Farmacocinética, Poblaciones Especiales de Pacientes). Aunque en un estudio de farmacocinética se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, no se ha evaluado clínicamente la seguridad y eficacia de estas guías para el intervalo de dosis. Por tanto, la respuesta clínica al tratamiento en estos pacientes debe monitorearse cuidadosamente. No se han estudiado pacientes con una depuración de creatinina menor de 10 ml/min.


Insuficiencia hepática: No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (vea Farmacocinética, Poblaciones Especiales de Pacientes, Insuficiencia Hepática). Suspensión del tratamiento en pacientes con infección crónica por hepatitis B. Se podría suspender el tratamiento con Hepsera si se presenta una pérdida de HBsAg o una seroconversión de HBsAg; en otro caso, se desconoce la duración óptima del tratamiento. Instrucciones para Uso/Manejo: No hay requerimientos especiales.
Contraindicaciones
HEPSERA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al dipivoxilo de adefovir, o a cualquiera de los excipientes contenidos en HEPSERA tabletas.
Reacciones adversas
Las frecuencias se definen como muy comunes ( > 1/10), comunes ( > 1/100 y < 1/10) y poco comunes ( > 1/1000 y < 1/100). Datos Obtenidos en Estudios Clínicos: Adultos con enfermedad hepática compensada: La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios, en los cuales 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada, recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de HEPSERA (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas. Las reacciones adversas consideradas como por lo menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas de tratamiento se enlistan a continuación, por clase de órganos y sistemas corporales y por frecuencia absoluta. Las reacciones adversas en los grupos tratados con 10 mg de HEPSERA y con placebo ocurrieron con una frecuencia similar. Las anormalidades de laboratorio observadas en estos estudios ocurrieron con frecuencias similares en los grupos tratados con HEPSERA 10 mg y con placebo, con excepción de las elevaciones de las transaminasas hepáticas, las cuales ocurrieron más frecuentemente en el grupo tratado con placebo (vea Trastornos hepatobiliares). Trastornos gastrointestinales: Comunes: diarrea, dolor abdominal, dispepsia, náusea, flatulencia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Muy comunes: astenia. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: cefalea. Trastornos renales y urinarios: Poco comunes: aumento en los niveles séricos de creatinina, El incremento en las concentraciones de creatinina fue identificado como una reacción adversa en dos estudios de extensión abiertos En 125 pacientes HBeAg negativos (durante un periodo de hasta 226 semanas de duración), 4 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y uno de ellos suspendió el estudio debido a que presentó una elevada concentración sérica de creatinina. En 65 pacientes HBeAg positivos (durante un periodo de hasta 234 semanas de duración), 6 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y 2 de ellos suspendieron el estudio debido a que presentaron elevadas concentraciones séricas de creatinina. Trastornos hepatobiliares: Comunes: elevaciones postratamiento de ALT. Ha ocurrido evidencia clínica y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis después de discontinuar el tratamiento con 10 mg de HEPSERA. En los pacientes monitoreados durante un periodo de hasta 6 meses después de la suspensión del tratamiento, se observaron elevaciones de ALT postratamiento con una incidencia mayor en los pacientes que recibieron 10 mg de HEPSERA que en los pacientes que recibieron placebo. Estos aumentos súbitos y cortos de ALT posteriores al tratamiento se resolvieron espontáneamente, y no se asociaron con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática descompensada. Enfermedad hepática pre y postrasplante resistente a la lamivudina: En un estudio abierto, pacientes con pre (n=226) y post (n=241) trasplante de hígado, con hepatitis B crónica y VHB resistente a la lamivudina, fueron tratados con 10 mg de HEPSERA una vez al día hasta por 203 semanas, con un tiempo mediano de tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron: Trastornos gastrointestinales: Comunes: dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea. Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo: Comunes: eritema y prurito. Desórdenes del metabolismo y la nutrición: Comunes: hipofosfatemia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: astenia. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: cefalea. Trastornos renales y urinarios: Muy comunes: aumentos en los niveles de creatinina. Comunes: insuficiencia renal, función renal anormal. Durante la fase de lista de espera y después del trasplante del hígado, los pacientes con factores de riesgo para la función renal, incluyendo el uso concomitante de ciclosporinas y tacrolimus, insuficiencia renal desde la línea basal, hipertensión, diabetes y sometidos a transplante durante el estudio, aún sufrieron mas cambios en la función renal. El cuatro por ciento (19/467) de los pacientes suspendieron el tratamiento con HEPSERA debido a efectos adversos renales. Datos Posteriores a la Comercialización: Además de las notificaciones de efectos adversos observados en estudios clínicos, también se han identificado los siguientes efectos adversos potenciales durante el uso posterior a la aprobación del dipivoxilo de adefovir. Como estos eventos han sido notificados voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible hacer estimaciones de su frecuencia de ocurrencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal). Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipofosfatemia. Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis. Trastornos renales y urinarios: Síndrome de Fanconi, Tubulopatía renal proximal.
Advertencias
No deben administrarse dosis más altas que las recomendadas. Función renal: El tratamiento con HEPSERA 10 mg puede resultar en insuficiencia renal. Aunque el riesgo global de insuficiencia renal en los pacientes con función renal adecuada es bajo, éste es de especial importancia en los pacientes con riesgo de tener insuficiencia renal subyacente y en los pacientes que reciben productos medicinales que pueden afectar la función renal. Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Hepsera. Durante el tratamiento con HEPSERA es importante monitorear la función renal de todos los pacientes. En los pacientes con riesgo de insuficiencia renal, o con un historial de este trastorno, se recomienda la vigilancia regular para detectar posibles cambios, tanto en los niveles séricos de creatinina, como de fosfato. Como el adefovir se elimina por excreción renal, la dosis debe ajustarse en los pacientes con una depuración de creatinina < 50 mL/minuto (vea Dosificación). No se han estudiado pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) manejados con otras formas de diálisis además de la hemodiálisis, como diálisis peritoneal ambulatoria. En estudios clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos de creatinina o disminuciones en los niveles séricos de fosfato, o ambas cosas cuando el dipivoxilo de adefovir se administró a dosis tres a doce veces más altas que la dosis recomendada de 10 mg para el tratamiento de la hepatitis B crónica. En pacientes postrasplante de hígado se observaron cambios en los niveles séricos de creatinina. Estos cambios generalmente fueron leves, y se observaron en pacientes con múltiples factores de riesgo de cambios en la función renal (vea Reacciones Adversas). HEPSERA no ha sido evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos o medicamentos que son secretados por el mismo transportador renal, el transportador aniónico orgánico humano 1 (hOAT1, del inglés human Organic Anion Transporter 1). Debe tenerse cuidado cuando se administren concurrentemente HEPSERA 10 mg y medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa, ya que esto puede ocasionar un aumento en las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado, debido a la competencia por esta vía de eliminación (vea Interacciones). Función hepática: Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis deben ser vigilados cuidadosamente durante el inicio de la terapia. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante varios meses después de interrumpir el tratamiento, en vista de que han ocurrido exacerbaciones de la hepatitis después de discontinuar HEPSERA 10 mg. Estas exacerbaciones ocurrieron en ausencia de seroconversión por HBeAg, y se presentaron como elevaciones séricas de ALT (por su sigla en inglés) y ADN del VHB (virus de Hepatitis B). Las elevaciones séricas de ALT que ocurrieron en pacientes con función hepática compensada, tratados con HEPSERA 10 mg, no estuvieron acompañadas por cambios clínicos o de laboratorio asociados con descompensación hepática. La mayoría de los eventos parecen resolverse espontáneamente. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden estar en mayor riesgo de descompensación hepática, y se han reportado exacerbaciones severas de hepatitis, incluyendo muertes. Al utilizar análogos de nucleósidos, se ha notificado la ocurrencia de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones fatal y de ordinario asociada con hepatomegalia severa y esteatosis hepática. Se deberá suspender el tratamiento con análogos de nucleósidos cuando se produzca un aumento muy rápido en las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis láctica metabólica de etiología desconocida. Se deberá tener precaución al prescribir análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en particular, a mujeres obesas) que padezca hepatomegalia, o algún otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática. Se deberá dar seguimiento a estos pacientes. Coinfección con VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana): No se ha demostrado que el tratamiento con HEPSERA 10 mg sea eficaz contra la replicación del VIH. Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VHB con HEPSERA 10 mg, los pacientes coinfectados con VIH deben tener controlado su ARN de VIH ( < 400 copias/ml) con terapia antirretroviral demostrada. Para los pacientes coinfectados con VIH que no requieren terapia antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH cuando se usa adefovir solo para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Otras: Hepsera no debe ser administrado simultáneamente con tenofovir DF o con productos que contengan tenofovir DF, incluyendo Truvada (tableta de combinación de emtricitabina/tenofovir DF) y Atripla (tableta de combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF). No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes niños y adolescentes (menores de 18 años de edad), ni en ancianos mayores de 65 años de edad. Debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia con HEPSERA reduzca el riesgo de transmisión del virus de hepatitis B a otras personas, y por tanto aún deben tomarse las precauciones apropiadas. El ácido piválico, un producto del metabolismo in vivo del dipivoxilo de adefovir a adefovir, se conjuga con la carnitina libre, con la subsiguiente excreción renal. Por tanto, HEPSERA debe administrarse con precaución en los pacientes con deficiencia de carnitina (congénita) conocida. Se desconoce la significancia clínica de la unión a la carnitina. No hay datos acerca de la administración concurrente de HEPSERA y agentes que pueden reducir los niveles de carnitina, como el ácido valproico u otros compuestos que liberan ácido piválico. En estudios clínicos de HEPSERA 10 mg al día para el tratamiento de pacientes con VHB crónico, los cambios en los niveles séricos de carnitina fueron similares entre los pacientes tratados con HEPSERA y los pacientes tratados con placebo. Por tanto, cuando se tratan con HEPSERA 10 mg al día, los pacientes no requieren complementación regular de L-carnitina, ni el monitoreo de los niveles de carnitina en suero.
Interacciones
El adefovir se excreta por vía renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (vea Farmacología Clínica, Farmacodinamia). Excluyendo al ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim, sulfametoxazol y tenofovir DF, aún no se evalúa el efecto que produce la coadministración de 10 mg de HEPSERA con medicamentos que son excretados por la vía renal, ni con otros medicamentos que afectan la función renal. La coadministración de HEPSERA 10 mg con otros medicamentos que se eliminan por secreción tubular o alteran la secreción tubular, puede aumentar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (vea Advertencias y Precauciones). El adefovir no alteró el perfil farmacocinético del trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina. La administración concomitante de 10 mg de HEPSERA y 800 mg de ibuprofeno, 3 veces al día, produjo aumentos en el ABC y la Cmáx de adefovir, correspondientes a 23% y 33% respectivamente. Se considera que estos incrementos se deben a una mayor biodisponibilidad, más que a una reducción en la depuración renal de adefovir. Con base en los resultados de experimentos in vitro y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de 10 mg de HEPSERA y 100 mg de lamivudina no alteró el perfil farmacocínético de ninguno de estos medicamentos. Embarazo y la Lactancia: Fertilidad: Estudios realizados en animales no han mostrado efectos en la fertilidad masculina o femenina (vea Datos Preclínicos de Seguridad). Embarazo: No hay datos adecuados referentes al uso de HEPSERA en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con adefovir administrado intravenosamente, han mostrado toxicidad reproductiva (vea Información No Clínica). Los estudios realizados con HEPSERA administrado vía oral en animales no indican la existencia de efectos teratogénicos o fetotóxicos. HEPSERA sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. No hay datos del efecto de HEPSERA en la transmisión de VHB de la madre al lactante. Por tanto, deben seguirse los procedimientos estándares recomendados para la inmunización de los lactantes para prevenir la adquisición neonatal de VHB. Dado que se desconocen los riesgos potenciales para los fetos humanos en desarrollo, las mujeres en edad reproductora tratadas con HEPSERA deben usar medidas anticonceptivas eficaces. Lactancia: No se sabe si el adefovir se excreta en la leche humana. Debe advertirse a las madres que no amamanten si están tomando HEPSERA tabletas. Efectos en la Habilidad para Conducir Vehículos y Usar Maquinarias: No se han realizado estudios para investigar el efecto de HEPSERA en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias. Con base en la farmacología del fármaco, no se predice efecto nocivo en tales actividades.
Conservación
Vida de Anaquel: La fecha de caducidad está indicada en el empaque. Precauciones Especiales para el Almacenamiento: No almacenar a temperaturas mayores de 30°C.
Sobredosificación
Síntomas y Signos: Dosis diarias de adefovir 25-50 veces mayores (250 mg y 500 mg al día) que las recomendadas para el tratamiento de la infección crónica con VHB, administradas durante 14 días a sujetos VIH positivos, se han asociado con efectos gastrointestinales leves a moderados. Tratamiento: Si ocurre sobredosificación, el paciente debe ser vigilado para detectar evidencia de toxicidad, y debe suministrarse el tratamiento estándar de soporte necesario. El adefovir puede eliminarse por hemodiálisis: la depuración mediana del adefovir por hemodiálisis, corregida considerando el peso, es de 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir por diálisis peritoneal.
Presentación
HEPSERA tabletas, se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, del inglés High Density Polyethylene), con tapa a prueba de niños. Cada frasco contiene 30 tabletas y gel de sílice desecante. Registro INVIMA 2004M-0003338.

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