Prospecto ISOFACE

Composición
Cada cápsula de ISOFACE contiene 10 y 20 mg de isotretinoína.
Propiedades
Acción farmacológica: La isotretinoína, principio activo de ISOFACE, es un estereoisómero del ácido holo-trans-transretinoico (tretinoína). Es muy eficaz en la terapéutica del acné porque actúa sobre todos los factores etiológicos de la enfermedad: producción de sebo, comedogénesis, colonización del conducto por P. acnes. El mecanismo exacto de acción de la isotretinoína no ha sido aún esclarecido en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo está asociada con la suspensión dosis dependiente de la actividad de la glándula sebácea y la reducción histológicamente demostrada en el tamaño de la misma. Por otra parte, se ha establecido el efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína. Eficacia: La hipercornificación del revestimiento epitelial de la unidad pilosebácea conduce al desprendimiento de los corneocitos en el interior del conducto y al bloqueo por queratina y exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedón y eventualmente, lesiones inflamatorias. ISOFACE (isotretinoína) inhibe la proliferación de los sebocitos y parece actuar en el acné mediante el restablecimiento de un ordenado programa de diferenciación. El sebo constituye el principal sustrato para el crecimiento de P. acnes, de modo que al reducirse la producción del mismo se inhibe la colonización bacteriana del conducto.
Farmacocinética
Dado que la farmacocinética de la isotretinoína y sus metabolitos son lineales, sus concentraciones plasmáticas durante la terapia pueden ser pronosticadas a partir de los datos de una dosis única. Esta propiedad también proporciona alguna evidencia que la actividad de las enzimas que metabolizan drogas hepáticas no es inducida por la isotretinoína. Absorción: La absorción de la isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable; la biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada, dado que el compuesto no está disponible como preparación intravenosa para uso humano; pero la extrapolación de estudios realizados en perros podría sugerir una biodisponibilidad sistémica absolutamente baja y variable. En los pacientes con acné estable el pico de concentración sanguínea (Cmáx) de 310 ng/mL (rango: 188-473 ng/mL) fue observado 2-4 horas después de la dosis de 80 mg/día de isotretinoína en condiciones de ayuno. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son de alrededor 1,7 veces las de las concentraciones sanguíneas debido a la débil penetración de la isotretinoína en los eritrocitos. Cuando la isotretinoína es tomada con alimentos, la biodisponibilidad se duplica en relación con las condiciones de ayuno. Distribución: La isotretinoína se liga extensamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,9%); por lo tanto, la fracción libre (farmacológicamente activa) de la isotretinoína es menor de 0,1% por encima del amplio espectro de las concentraciones terapéuticas. El volumen de distribución de la isotretinoína en los seres humanos no ha sido determinado, dado que este principio activo no está disponible como preparación intravenosa para uso humano. Las concentraciones sanguíneas en estado de equilibrio (Cmín) de la isotretinoína en los pacientes con acné grave tratados con 40 mg dos veces por día oscilan entre 120-200 mg/mL; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue 2-5 veces más alta que las concentraciones de isotretinoína. Se dispone de escasa información en seres humanos sobre la distribución de la isotretinoína en los tejidos. Las concentraciones de isotretinoína en la epidermis son solamente la mitad de las plasmáticas. Metabolismo: Dado que la isotretinoína y la tretinoína (ácido transretinoico) es interconvertida in vivo, el metabolismo de la isotretinoína está interrelacionado con el del ácido retinoico. Se considera que 20-30% de la dosis de isotretinoína se metaboliza por esta vía. El principal metabolito de la isotretinoína es el 4-oxo- isotretinoína que se forma rápidamente después de la administración oral de la droga. Al final del intervalo posológico, la isotretinoína y la 4-oxo-tretinoína no representan todo el material relacionado con la droga en la circulación general. Se han detectado otros metabolitos, pero no han sido completamente identificados y probablemente incluyen conjugados glucurónidos. La circulación enterohepática puede tener una función significativa en la farmacocinética de la isotretinoína en los seres humanos. Eliminación: Después de la administración oral de isotretinoína radiomarcada, fracciones aproximadamente iguales de la dosis se recuperaron en la orina y en las heces. A continuación de la administración oral de isotretinoína, la vida media de eliminación terminal de la droga inmodificada en pacientes con acné tuvo un valor promedio de 9 horas y cifras que oscilaban entre 7 y 22 horas. La vida media de eliminación final de la 4-oxo-isotretinoína es más prolongada, con un valor promedio de 25 horas (17-50 horas). Dado que la isotretinoína es un retinoide fisiológico, las concentraciones de retinoide endógeno se alcanzan en el lapso aproximado de dos semanas después de finalizar la terapia con ISOFACE (isotretinoína). Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Puesto que la isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática, se dispone de información limitada sobre la farmacocinética de este fármaco en este grupo de pacientes.
Indicaciones
ISOFACE (isotretinoína) está indicada para el tratamiento del acné nodular (o noduloquístico) recalcitrante severo y en acné nodular severo que no ha tenido respuesta a los tratamientos convencionales, incluidos los antibióticos.
Dosificación
La respuesta terapéutica a ISOFACE (isotretinoína) y sus efectos adversos están relacionados con la dosis y varían de un paciente a otro. Es necesario efectuar un ajuste posológico individual durante la terapia. La dosis inicial es de 0,5 mg/kg por día. Para la mayoría de los pacientes las dosis oscilan entre 0,5 y 1 mg/kg por día. Los pacientes con enfermedad muy severa requieren dosis diarias más elevadas de hasta 2 mg/kg. Una dosis acumulativa de 120 a 150 mg/kg por tratamiento ha sido documentada para incrementar los porcentajes de remisión y prevenir las recidivas. Por consiguiente, la duración de la terapia en cada paciente varía en función de la dosis diaria. La remisión completa del acné a menudo se logra con un tratamiento de 16 a 24 semanas. En los pacientes que manifiestan intolerancia severa a la dosis estándar, debe continuarse la terapia con una dosis más baja con la consecuente prolongación de su duración. En la mayoría de los pacientes ( > 60%) la remisión completa se obtiene con un solo tratamiento. Ante una indudable recaída, debe restablecerse un nuevo curso de tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) con la misma dosis diaria y la dosis acumulativa que tenía anteriormente. En estos casos, no obstante, deberá indicarse un intervalo de por lo menos 8 semanas antes de reiniciar el tratamiento. Las cápsulas se ingerirán con las comidas en una sola toma o en 2 tomas por día.


Tratamiento tópico concomitante: Debe evitarse la terapia de radiación concomitante con la luz ultravioleta y la exposición al sol. No se recomienda la administración concomitante de otros queratolíticos o agentes exfoliativos contra el acné.
Contraindicaciones
Embarazo (categoría X). La isotretinoína es teratogénica. Por lo tanto, su administración está contraindicada no sólo durante el embarazo, sino también en mujeres susceptibles de quedar embarazadas. Existe un riesgo extremadamente alto de malformaciones fetales si ocurriera un embarazo durante la administración de ISOFACE (isotretinoína), aun durante cortos periodos de tratamiento. Potencialmente todos los embriones pueden ser afectados. ISOFACE (isotretinoína) está contraindicado en toda mujer susceptible de quedar embarazada, a menos que la paciente cumpla con las siguientes condiciones: Que posea un acné quístico, severo, recalcitrante y resistente a otras terapias estándares. Que sea capaz de interpretar y poner en práctica estas instrucciones. Que sea responsable de cumplir las medidas anticonceptivas mandatorias. Que esté informada por el médico de los riesgos de contraer un embarazo y hasta un mes después del tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) y que esté advertida sobre la posibilidad de una falla de la contracepción. La paciente debe afirmar que ha comprendido estas precauciones. La paciente debe poseer dos pruebas de embarazo negativas por lo menos dos semanas antes de comenzar la terapia. Se recomienda la repetición mensual de la prueba de embarazo. La paciente debe utilizar un método anticonceptivo, efectivo y sin ninguna interrupción por lo menos un mes antes de comenzar el tratamiento con ISOFACE (isotretinoína), durante el tratamiento y hasta un mes después de discontinuado el mismo. Debe indicarse a la paciente que no inicie la terapia hasta el segundo o tercer día de su periodo menstrual normal. En caso de una recidiva de la afección el tratamiento deberá comenzar utilizando las mismas medidas anticonceptivas, efectivas e ininterrumpidas un mes antes, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de finalizado el mismo. ISOFACE (isotretinoína) no debe administrarse a las madres que amamantan. ISOFACE (isotretinoína) está también contraindicado en insuficiencia hepática y renal, hipervitaminosis A y pacientes con elevados índices de lípidos en sangre y en casos de hipersensibilidad conocida a la isotretinoína y a cualquiera de sus excipientes. Los pacientes bajo tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) y hasta cuatro semanas después de haber finalizado el mismo, deberán abstenerse de donar sangre.
Reacciones adversas
La mayoría de los efectos adversos de isotretinoína dependen de la dosis. Con las dosis recomendadas, la relación riesgo-beneficio es generalmente aceptable teniendo en cuenta la severidad de la enfermedad. Síntomas asociados con hipervitaminosis A: Los siguientes síntomas son los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia: sequedad de la piel, sequedad de las mucosas, por ejemplo de los labios, de la mucosa nasal (epistaxis), de la faringe (disfonía), de los ojos (conjuntivitis, opacidades de la córnea reversibles e intolerancia a los lentes de contacto). Trastornos de la piel y anexos: Exantema, prurito, dermatitis facial, sudoración, granuloma piogénico, paroniquia, distrofia ungueal, formación incrementada del tejido de granulación, fragilidad capilar persistente, alopecia reversible, acné fulminante, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad. Trastornos del sistema musculoesquelético: Dolor muscular, dolor en las articulaciones, hiperostosis y otros cambios óseos, tendinitis. Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central: Alteraciones de la conducta, depresión, cefaleas, presión intracraneal aumentada, síndrome de pseudotumor cerebral, crisis convulsiva. Trastornos sensoriales: Casos aislados de perturbaciones visuales, deterioro de la audición a ciertas frecuencias, fotofobia, alteraciones de adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis. Trastornos del sistema gastrointestinal: Náuseas, enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis, ileítis y hemorragias. Los pacientes tratados con ISOFACE (isotretinoína), especialmente aquellos con niveles elevados de triglicéridos, corren el riesgo de desarrollar pancreatitis. Raramente se ha comunicado pancreatitis fatal (véase Advertencias). Trastornos del sistema biliar y hepático: Aumento reversible y transitorio de las transaminasas, algunos casos de hepatitis. En la mayoría de tales casos los cambios se mantuvieron dentro de parámetros normales y los valores volvieron a los niveles basales durante el tratamiento. En otros casos, no obstante, fue necesario reducir la dosis o discontinuar el tratamiento con isotretinoína. Trastornos del sistema respiratorio: Raramente se ha informado broncoespasmo; algunas veces en pacientes con antecedentes de asma. Trastornos hemáticos: Disminución en el recuento de leucocitos, en los parámetros de eritrocitos, aumento o disminución de las plaquetas, porcentaje de sedimentación elevado. Hallazgos de laboratorio: Incremento de los triglicéridos séricos y del colesterol, hiperuricemia. Trastornos de los mecanismos de resistencia: Infecciones locales o sistémicas debidas a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus). Reacciones misceláneas: Linfadenopatía, hematuria y proteinuria; vasculitis (por ejemplo granulomatosis de Wegener).
Precauciones
Se ha informado pancreatitis aguda, conocida por ser potencialmente fatal, asociada algunas veces con elevación de los triglicéridos séricos por encima de 800 mg/dl (véase Reacciones adversas). Por lo tanto, deberán realizarse todos los intentos para controlar el aumento significativo de los triglicéridos. ISOFACE (isotretinoína) sólo debe ser prescrito por los médicos que tengan experiencia en el empleo de retinoides sistémicos y conozcan el riesgo de teratogenicidad. Durante el tratamiento y durante un mes después de haber finalizado el mismo los pacientes tratados con ISOFACE (isotretinoína) deben evitar donar sangre a mujeres potencialmente fértiles. Se recomienda controlar la función hepática antes de comenzar el tratamiento, un mes después y posteriormente con intervalos trimestrales. Convendrá verificar también los lípidos séricos (valores en ayunas) antes de comenzar el tratamiento, un mes después y al finalizar el mismo. En pacientes tratados con ISOFACE (isotretinoína) se han comunicado depresión, síntomas psicóticos y raramente intentos de suicidio. Si bien no se ha establecido una relación causal, deberá prestarse un cuidado especial a los pacientes con antecedentes de depresión y todos los pacientes deben ser controlados ante la aparición de signos de depresión y, en caso necesario, ser derivados a una terapia adecuada. Debido a la posibilidad de que se presenten cambios óseos debe analizarse cuidadosamente en cada paciente la relación riesgo beneficio y la administración restringirse a los casos severos. Las preparaciones de progesterona microdosificadas (minipíldoras) pueden constituir un inadecuado método anticonceptivo durante la terapia. La dermabrasión agresiva debe ser evitada en pacientes tratados y durante un periodo de 5-6 meses después del tratamiento debido al riesgo de cicatrices hipertróficas en áreas atípicas. La depilación con cera debe ser evitada en pacientes tratados y durante un periodo de 5-6 meses después del tratamiento por el riesgo de dermatitis. En un determinado número de casos se presentó disminución de la visión nocturna durante la terapia con isotretinoína y en raras instancias este fenómeno persistió después de la terapia (véase Reacciones adversas). Dado que en algunos pacientes el comienzo de este efecto es súbito, es preciso advertirles sobre este posible trastorno y aconsejarles tomen precauciones cuando conduzcan un vehículo u operen maquinarias durante la noche. Los trastornos visuales deben ser cuidadosamente monitorizados. El empleo de ISOFACE (isotretinoína) se ha asociado con un número de casos de pseudotumor cerebral (hipertensión intracraneana benigna), algunos de los cuales están involucrados con el uso simultáneo de tetraciclinas (véase Interacciones). Precauciones para grupos especiales de pacientes: En pacientes de alto riesgo (con diabetes, obesidad, alcoholismo o trastornos del metabolismo lipídico) sometidos a tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) será necesario efectuar controles más frecuentes de los parámetros de laboratorio (lípidos y/o glucosa en sangre). En los pacientes en quienes se sospeche o se diagnostique diabetes se recomienda realizar determinaciones frecuentes de los niveles de glucosa en sangre. Aunque no se ha establecido una relación causal, se han comunicado niveles elevados de azúcar en sangre en ayunas, y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes durante la terapia con ISOFACE (isotretinoína). Embarazo y lactancia: La isotretinoína es altamente teratogénica. Por lo tanto, está contraindicada no sólo en las mujeres embarazadas, sino también en mujeres susceptibles de quedar embarazadas. Existe un riesgo extremadamente alto de malformaciones fetales si ocurriera un embarazo durante la administración de ISOFACE (isotretinoína), aun durante cortos periodos de tratamiento. Potencialmente todos los fetos expuestos pueden ser afectados. ISOFACE (isotretinoína) está contraindicado en toda mujer susceptible de quedar embarazada, a menos que la paciente cumpla con las siguientes condiciones: Que posea un acné nodular o noduloquístico recalcitrante severo resistente a terapias estándares. Que sea capaz de interpretar y poner en práctica estas instrucciones. Que sea responsable de cumplir las medidas anticonceptivas mandatorias. Que esté informada por el médico del riesgo de quedar embarazada, durante el embarazo y hasta un mes después del tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) y que esté advertida de la posibilidad de una falla de la contracepción. La paciente debe afirmar que ha comprendido estas precauciones. La paciente debe poseer dos pruebas de embarazo negativas por lo menos dos semanas antes de comenzar la terapia. Se recomienda la repetición mensual de la prueba de embarazo. Debe indicarse a la paciente que no inicie la terapia hasta el segundo o tercer día de su periodo menstrual normal. En caso de una recidiva de la afección, el tratamiento deberá comenzar utilizando las mismas medidas anticonceptivas, efectivas e ininterrumpidas un mes antes, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de finalizado el mismo. Incluso las pacientes mujeres que normalmente no emplean anticonceptivos por tener antecedentes de infertilidad, deben estar advertidas de esta situación y seguir las instrucciones mencionadas. Si a pesar de estas precauciones se presentara un embarazo durante el tratamiento con ISOFACE (isotretinoína) existe un gran riesgo de severas malformaciones en el feto (que involucran en particular el sistema nervioso central, el corazón y los vasos sanguíneos). También existe el riesgo incrementado de aborto espontáneo. Las principales anormalidades fetales en seres humanos relacionadas con la administración de ISOFACE (isotretinoína) que han sido documentadas incluyen hidrocefalia, microcefalia, alteraciones del oído externo (anotia, microtia, pequeños o ausentes canales auditivos externos), microftalmía, anormalidades cardiovasculares, dismorfia facial, anormalidades en el timo, en las glándulas paratiroides y malformaciones cerebrales. Como la isotretinoína es altamente lipofílica, es muy probable el paso del medicamento a la leche humana. Previniendo los potenciales efectos adversos, el empleo de ISOFACE (isotretinoína) debe ser evitado en las madres que amamantan. Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad: En ratas Fischer 344 la isotretinoína oral, administrada entre 8 y 32 mg/kg/día durante más de 18 meses, se observó una incidencia aumentada de feocromocitoma. Sin embargo, la frecuencia espontánea de este tumor, en este tipo de ratas, hace de este modelo un ejemplo pobre de estudio tumoral. El test de Ames fue conducido con isotretinoína en dos laboratorios, en el primero fue negativo y en el segundo se observó una débil respuesta sobre S. typhimurium TA 100. No se registró una respuesta dosis-dependiente sobre otras cepas. Otros tests sobre genotoxicidad fueron negativos. No se observaron efectos sobre la función gonadal, fertilidad, grado de concepción, gestación o parto en ratas con dosis orales de 2, 8 ó 32 mg/kg/día. En perros se observó atrofia testicular después del tratamiento con isotretinoína oral a dosis de 20 a 60 mg/kg/día durante 30 semanas. En un estudio sobre 60 hombres, 30 de los cuales presentaban acné nodular, no se registraron cambios sobre el número o motilidad de los espermatozoides. En otro estudio, sobre 50 hombres (entre 17 y 32 años) que recibieron isotretinoína, no se observaron cambios sobre el volumen de la eyaculación y recuento espermático ni sobre la motilidad y morfología de los espermatozoides o cambios en la fructosa del plasma seminal.
Interacciones
La terapia simultánea con ISOFACE (isotretinoína) y vitamina A debe evitarse, ya que los síntomas de hipervitaminosis A pueden intensificarse. Casos aislados de hipertensión intracraneal benigna "pseudotumor cerebral" han sido comunicados después de la administración de isotretinoína y de tetraciclinas. Por lo tanto, la terapia suplementaria con tetraciclinas debe evitarse (véase Precauciones).
Sobredosificación
En casos de sobredosificación pueden aparecer signos de hipervitaminosis A. La evacuación del estómago debe indicarse en las primeras horas de su ingestión. Nota: Consérvese a temperatura inferior a 25°C. Protéjase de la luz. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Este medicamento no puede utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Manténgase fuera del alcance de los niños.
Presentación
ISOFACE, cápsula blanda de gelatina de 10 mg, caja por 30 cápsulas, INVIMA 2010M-0011230 y cápsula blanda de gelatina de 20 mg, caja por 30 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2010M-0011185).

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