Prospecto LEVAQUIN - JANSSEN

Composición
Solución inyectable, premezclada con dextrosa, es una solución diluida, no pirógena, casi isotónica, que contiene levofloxacina en glucosa al 5% (D5W). Es posible que se le agreguen soluciones de ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Cada bolsa flexible contiene levofloxacina 500 mg/100 mL.
Farmacología
Farmacocinética y farmacodinamia: LEVAQUIN* es un agente antibacteriano sintético de amplio espectro para administración oral o intravenosa. La levofloxacina es el L-isómero del racemato, ofloxacina. El mecanismo de acción de la levofloxacina y otros antibacterianos de la familia de las fluoroquinolonas involucra la inhibición de la topoisomerasa IV y la girasa de ADN de las bacterias (ambas las cuales son topoisomerasas de tipo II), enzimas que se requieren para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN. La levofloxacina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Las concentraciones pico en plasma (aproximadamente 5.1 mg/mL) se alcanzan usualmente en una a dos horas después de la dosis oral. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 500 mg de levofloxacina es aproximadamente 99%. La levofloxacina puede ser administrada sin considerar los alimentos. El perfil de concentración en plasma de levofloxacina después de una administración intravenosa es similiar, y comparable (área bajo la curva-AUC) al que se observó para tabletas de levofloxacina cuando se administraron dosis iguales (mg/mg). Entonces, las rutas de administración oral e intravenosa pueden ser consideradas intercambiables. El volumen medio de distribución de levofloxacina generalmente varía de 89 a 112 después de una dosis simple o múltiple de 500 mg, indicando una amplia distribución en los tejidos del cuerpo. Levofloxacina también penetra rápidamente en cortical y espongiosa del hueso tanto de cabeza femoral como fémur distal. Las concentraciones pico de levofloxacina en estos tejidos varían de 2.4 a 15 mg/mL y se alcanzaron por lo general de dos a tres horas después de la dosis oral. Levofloxacina sufre metabolismo limitado en humanos y es primordialmente excretada sin alteración en orina. Después de una administración oral, aproximadamente 87% de una dosis administrada se recuperó sin cambios en orina dentro de 48 horas, mientras que menos del 4% de la dosis fue recobrada en heces en 72 horas. La vida media de eliminación terminal en plasma de levofloxacina varía de aproximadamente seis a ocho horas después de una dosis simple a múltiple de levofloxacina. La depuración total en el cuerpo y la depuración renal varía de 144 a 226 ml/min y 96 a 142 mL/min, respectivamente. La administración concomitante ya sea de cimetidina o probenecid reducen aproximadamente 24 y 36% de la depuración renal, indicando que la secreción de levofloxacina ocurre en el túbulo proximal renal. No se encontraron cristales de levofloxacina en ninguna de las muestras de orina recién colectadas de sujetos que recibieron levofloxacina.
Indicaciones
LEVAQUIN* está indicado en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, incluyendo sinusitis, exacerbación aguda de bronquitis crónica y neumonías adquiridas en la comunidad. Infecciones de la piel y sus estructuras tales como: impétigo, abscesos, furunculosis, celulitis y erisipelas. Infecciones del tracto urinario incluyendo pielonefritis aguda. LEVAQUIN* está indicado en el tratamiento de osteomielitis. Prostatitis crónica bacteriana. Osteomielitis.
Dosificación
Vía intravenosa: LEVAQUIN* IV. Sólo debe ser administrado por infusión intravenosa, no por administración intramuscular, intratecal, intraperitoneal o subcutánea. Precaución: Debe evitarse una rápida infusión o bolo intravenoso. LEVAQUIN* IV debe administrarse en infusión intravenosa, lentamente, en un periodo no menor a 60 minutos. La dosis usual para adultos de LEVAQUIN* IV es 500 mg administrada por infusión lenta cada 24 horas siguiendo el esquema de dosificación.


Administrar levofloxacina con precaución en presencia de insuficiencia renal. Observación clínica cuidadosa y estudios de laboratorio apropiados deben ser realizados antes y durante la terapia desde que la eliminación de levofloxacina puede ser reducida. No es necesario un ajuste en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min), el ajuste del régimen de dosificación es necesario para evitar la acumulación de levofloxacino debido a la disminución del aclaramiento. El siguiente cuadro muestra cómo ajustar la dosis basada en el aclaramiento de creatinina.


Cuando sólo se conoce el valor de la creatinina en plasma, utilizar la siguiente fórmula para estimar el aclaramiento de creatinina hasta poder determinar el valor correspondiente:


La creatinina plasmática debería representar un estado estable o en equilibrio de la función renal. La seguridad de levofloxacino en adultos [y de niños] para una duración de la terapia más allá de los 28 días [y 14 días, respectivamente,] no se ha estudiado. Levofloxacino prolongada terapia debe usarse sólo cuando el beneficio supere el riesgo. Terapia secuencial (intravenosa a la oral) puede ser instituido a discreción del médico. Levofloxacina inyectable para administración: LEVAQUIN* IV premezclado, dosis única en contenedor flexible. LEVAQUIN* IV está provisto en contenedores flexibles dentro de una bolsa de aluminio. Estos contienen una premezcla lista para usarse de solución de levofloxacina en solución de dextrosa al 5% para uso nicop. El volumen es 100 mL. No es necesaria una dilución adicional para esta preparación. Cada 100 mL de premezclada en contenedor flexible lista, contiene solución diluida con un equivalente a 500 mg de levofloxacina (5 mg/mL) en solución de dextrosa al 5%. La premezcla de los contenedores flexibles deben ser utilizados dentro de los siete días (500 mg,) después de la eliminación de la bolsa de aluminio. Una vez retirado de la bolsa de aluminio, la premezcla en el contenedor flexible debe almacenarse a temperatura ambiente (25°C, 77°F), evitando el calor excesivo y protegido de la congelación y la luz. Este producto parenteral debe ser inspeccionado visualmente para determinar cualquier partícula extraña antes de la administración. Las muestras que contienen partículas visibles deben ser descartadas. Las bolsas para infusión premezcladas son para ser utilizadas una sola vez, cualquier residuo en el recipiente debe ser descartado. Se dispone de datos limitados sobre la compatibilidad de la inyección intravenosa de levofloxacina con otras sustancias intravenosas, por tanto no deben agregar aditivos u otros medicamentos a LEVAQUIN* IV en bolsas para infusión ni deben ser aplicados por infusión simultáneamente a través de la misma guía intravenosa. Si se utiliza la misma línea intravenosa para la infusión secuencial de diferentes medicamentos, la línea debe ser lavada antes y después de la infusión de LEVAQUIN* IV con una solución para infusión compatible con LEVAQUIN* IV y con cualquier otra medicamento administrada por medio de esta línea común. Para abrir: 1. Extraer el envoltorio externo tirando hacia afuera de los bordes libres del extremo inferior y sacar la bolsa con la solución. 2. Controlar la bolsa para determinar si hay goteo sosteniéndola firmemente. Si se encuentran gotas, o si el sello no está intacto, descartar la bolsa, ya que la esterilidad puede estar comprometida. 3. No utilizar si la solución está turbia o si se observa precipitado. 4. Utilizar equipo estéril. 5. Advertencia: No utilizar bolsas para infusión en conexiones seriadas. Ese uso puede resultar en embolismo gaseoso debido al aire residual que pasó del recipiente primario antes que la administración de la solución del recipiente secundario se haya completado. Preparación para la administración: 1. Cerrar el dispositivo de control de flujo del aparato de administración. 2. Sacar la cubierta de la parte inferior de la bolsa para infusión. 3. Insertar el dispositivo de la bolsa para infusión en la guía de suero con un movimiento oscilante. 4. Suspender la bolsa de la guía de suero. 5. Apretar y liberar la cámara de goteo para establecer un adecuado nivel de fluido en la cámara durante la infusión de LEVAQUIN* IV en bolsas para infusión premezcladas. 6. Abrir la trampa de control de flujo para dejar salir el aire. Cerrar la trampa. 7. Regular el ritmo de administración con la trampa de control de flujo. Estabilidad de LEVAQUIN* IV después de la dilución: LEVAQUIN* IV, al ser diluido en un fluido intravenoso compatible a una concentración entre 0,5 mg/mL y 5 mg/mL, es estable durante 72 horas manteniendo a menos de 25°C, y durante 14 días conservado en refrigerador (5°C) en recipientes plásticos para administración intravenosa. Las soluciones que son diluidas en una solución intravenosa compatible y congeladas en botellas de vidrio o recipientes plásticos para administración intravenosa son estables durante 6 meses mantenidos a -20°C. Descongelar las soluciones congeladas a temperatura ambiente (25°C) o en refrigerador (8°C). No forzar la descongelación con irradiación con microondas ni con inmersión en baño de agua. No volver a congelar después de iniciar el descongelamiento.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la levofloxacina, otras quinolonas o algún componente de este producto. Embarazo, lactancia, menores de 18 años, úsese con precaución en síndrome convulsivo.
Embarazo y lactancia
LEVAQUIN* podría ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes de madres que toman levofloxacina, deberá tomarse una decisión para discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes en etapa de crecimiento.
Reacciones adversas
Datos de pediatría: En un grupo de 1534 pacientes pediátricos (6 meses a 16 años de edad) tratados con levofloxacino para las infecciones respiratorias, los niños de 6 meses a 5 años de edad recibieron 10 mg/kg de levofloxacino dos veces al día durante aproximadamente 10 días y los niños mayores de 5 años de edad recibieron 10 mg/kg de peso hasta un máximo de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante aproximadamente 10 días. El perfil de reacciones adversas fue similar al reportado en pacientes adultos. Fue reportado vómito y diarrea con mayor frecuencia en niños que en adultos. Sin embargo, la frecuencia de los vómitos y la diarrea fue similar en los niños tratados con levofloxacino comparado con los niños tratados con antibiótico no-fluoroquinolona. Una parte de esos 1340 niños tratados con levofloxacina por aproximadamente 10 días fueron reclutados en un estudio de vigilancia prospectiva a largo plazo para evaluar la incidencia de los desórdenes musculoesqueléticos (artralgia, artritis, tendonopatía, anormal caminado) definidos por protocolo durante 60 días y 1 año después de la primera dosis de levofloxacino. Durante el período de 60 días después de la primera dosis, la incidencia de los desórdenes musculoesqueléticos definidos por protocolo fue mucho mayor en los niños tratados con levofloxacino comparado con los niños tratados con antibiótico no-fluoroquinolona. (2.1% vs. 0.9%, respectivamente [p=0.038]). En 22/28 (78%) de estos niños, se reportó trastornos caracterizados como artralgia. Una observación similar se realizó durante el período de 1 año, con una mucha mayor incidencia de los desórdenes musculoesqueléticos definidos por protocolo en los niños tratados con levofloxacino comparado con los niños tratados con antibiótico no-fluoroquinolona (3.4% vs. 1.8%, respectivamente [p=0.025]). La mayoría de estos trastornos que se producen en los niños tratados con levofloxacino fueron leves y se resolvieron dentro de los 7 días. Los trastornos fueron moderados en 8 niños y leve en 35 (76%) niños. Experiencia postmarketing: Reacciones adversas a los medicamentos de reportes espontáneos en todo el mundo durante la experiencia poscomercialización con LEVAQUIN* que cumplen los criterios de umbral se incluyen en la Tabla 1. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia utilizando la siguientes:


Las frecuencias por debajo de las tasas de reporte de eventos adversos espontáneos, no representan estimaciones más precisas que la incidencia que podrían ser obtenidos en los estudios clínicos o epidemiológicos.

Advertencias
Reacciones de hipersensibilidad y/o anafilácticas: Se han informado casos de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas serias y ocasionalmente fatales en pacientes que recibían terapia con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Estas reacciones ocurren frecuentemente después de la primera dosis. Algunas reacciones se acompañaron de colapso cardiovascular, hipotensión/shock, convulsiones, pérdida del conocimiento, hormigueo, angiodema, obstrucción de las vías respiratorias, disnea, urticaria, prurito y otras serias reacciones cutáneas. A la primera aparición de un rash cutáneo o cualquier otro signo de hipersensibilidad, debe suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacina. Eventos debidos a un mecanismo inmunitario: Se han informado casos serios y algunas veces fatales debidos a un mecanismo inmunológico desconocido en pacientes que recibían terapias con quinolonas, incluyendo en algunas ocasiones, a levofloxacina. Estos cuadros pueden ser severos y generalmente ocurren después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas pueden incluir uno o más de los siguientes episodios: fiebre, rash o reacciones dermatológicas severas; vasculitis; artralgia; mialgia; enfermedad plasmática, neumonitis alérgica; nefritis intersticial; insuficiencia o fallo renal agudo; hepatitis; ictericia; necrosis hepática aguda; anemia, incluyendo hemofilítica y aplásica; trombocitopenia, leucopenia; agranulocitosis; pancitopenia y/u otras anormalidades hematológicas. El tratamiento con este producto debe ser inmediatamente interrumpido a la primera aparición de un rash cutáneo o de cualquier otro signo de hipersensibilidad, debiéndose instituir terapia adecuada a la brevedad. Hepatotoxicidad grave: Se han recibido muy raros informes post-comercialización de hepatotoxicidad grave (incluyendo hepatitis aguda y los eventos fatales) en los pacientes tratados con levofloxacina. No se detectó en los ensayos clínicos de más de 7.000 pacientes evidencia de eventos serios asociadas a hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad grave se produjo generalmente dentro de los 14 días del inicio del tratamiento y la mayoría de los casos ocurrieron dentro de 6 días. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad grave, no estaban asociados con la hipersensibilidad. La mayoría de los informes de hepatotoxicidad fatal se produjo en los pacientes ≥ 65 años. Levofloxacina deberá ser discontinuada inmediatamente si los pacientes desarrollado signos y síntomas de hepatitis. Miastenia grave: Levofloxacina puede exacerbar la debilidad muscular en personas con miastenia gravis. Han sido asociados a fluoroquinolonas en personas con miastenia gravis, eventos adversos serios postmarketing, que incluyeron muerte y requerimientos de soporte ventilatorio. Evitar el uso de levofloxacina en pacientes con historia conocida de miastenia gravis. Efectos en el sistema nervioso central: Se han informado convulsiones y psicosis tóxica y presión intracraneana incrementada (incluyendo pseudotumor cerebri) en pacientes bajo tratamiento con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Las quinolonas pueden causar también un aumento de la presión intracraneana y estimulación del sistema nervioso central la que puede conducir a temblores, cansancio, ansiedad, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio, y raramente, pensamientos o actos suicidas. Estas reacciones pueden ocurrir después de la primera dosis. Si estas reacciones ocurren en pacientes que reciben levofloxacina, la droga debe ser discontinuada, debiéndose instituir medidas adecuadas de inmediato. Al igual que con todas las quinolonas, levofloxacina debe ser utilizada con precaución en pacientes con desórdenes conocidos o sospechados del sistema nervioso central que pueda predisponer a convulsiones o a un descenso del umbral convulsivo (p. ej., tratamiento con cierto tipo de drogas, disfunción renal). Neuropatía: Se han reportado casos muy raros de sensibilidad que afecten pequeñas y/o largos axones que produzcan parestesias, hipoastesias, distesias y debilidades en pacientes que reciben quinilonas, incluyendo levofloxacina. Los síntomas pueden ocurrir poco después de iniciar el tratamiento y pueden ser irreversibles. La levofloxacina se deberá suspender en pacientes que experimenten algunos de los síntomas antes descritos. Neuropatía periférica asociada con el uso de quinolonas puede ser una condición irreversible. Colitis seudomembranosa: Con casi todos los agentes antibacterianos incluyendo levofloxacina se ha reportado colitis pseudomembranosa, la cual puede variar en severidad desde leve hasta comprometer la vida del paciente. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea después de la administración de un agente antibacteriano. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede permitir el sobrecrecimiento de clostridios. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es una de las principales causas de la colitis asociada con antibióticos. Prolongación del intervalo QT: Algunas quinolonas, incluyendo levofloxacina han sido asociadas con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y casos poco frecuentes de arritmia. Durante la farmacovigilancia posventa, casos muy escasos de Torsades de Pointes han sido reportados en pacientes que usan levofloxacina. Generalmente esos reportes involucran pacientes con condiciones médicas concurrentes o medicamentos concomitantes que pudieron haber contribuido al reporte. En un estudio de 48 voluntarios sanos recibiendo dosis únicas de 500, 1.000 y 1.500 mg de levofloxacina y placebo, se observó un incremento del promedio del intervalo QT, dosis relacionado de la linea basal a la posdosis. Esos cambios fueron pequeños y no fueron estadísticamente significativos del placebo a la dosis de 500 mg; con variables estadísticamente significativas para la dosis de 1.000 mg dependiendo de la corrección usada en el método y estadísticamente significativos para la dosis de 1.500 mg La relevancia clínica de estos cambios es desconocida. La levofloxacina se debe evitar en pacientes con conocida prolongación del intervalo QT, pacientes con hipopotasemia no corregida y pacientes quienes reciben agentes antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol). Rotura tendinosa: Mientras recibían quinolonas, incluyendo levofloxacina, se han informado casos de rupturas de tendón a nivel del hombro, de la mano, tendón de Aquiles o de otros tendones que requirieron cirugía o resultaron en incapacidad prolongada. Reportes de farmacovigilancia posventa indican que el riesgo se puede incrementar en pacientes que reciban corticosteroides concomitantemente, especialmente en los ancianos. Debe suspenderse la administración de levofloxacina si el paciente presenta dolor, inflamación o ruptura de un tendón. Los pacientes deben descansar y abstenerse de hacer ejercicios hasta haberse fehacientemente descartado el diagnóstico de tendinitis o de ruptura de tendón. También puede ocurrir ruptura tendinosa durante o después del tratamiento con quinolonas, incluyendo levofloxacina. Daño renal: Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal, ya que levofloxacina se excreta principalmente por el riñón. En pacientes con función renal deteriorada, es necesario hacer un ajuste de dosis para evitar la acumulación de levofloxacina debido a la disminución en el aclaramiento (ver Dosificación). Fototoxicidad: Se han observado reacciones de fototoxicidad moderada a severa en pacientes expuestos a la luz directa o luz ultravioleta mientras recibían terapia con quinolonas. Debe evitarse la exposición excesiva a la luz del sol o luz ultravioleta. No obstante, los estudios clínicos se han observado fototoxicidad en menos del 0.1% de los pacientes. Si ocurre fototoxicidad, el tratamiento debe ser suspendido. Vigilancia de la glucosa sanguínea: Al igual que otras quinolonas, se han informado alteraciones en la glucemia usualmente en pacientes diabéticos mientras recibían tratamiento concomitante con hipoglicemiantes orales o con insulina. Se ha observado coma hiperglucémico en pacientes diabéticos. En estos pacientes, se recomienda, sobre todo en pacientes diabéticos, un cuidadoso control de la glucosa en sangre. Si ocurre una reacción hipoglicémica, debe suspenderse el tratamiento con levofloxacina. Cristaluria: Aunque durante los estudios clínicos de levofloxacina no se han informado casos de cristaluria, se aconseja mantener una adecuada hidratación para prevenir la formación de una orina altamente concentrada. Sólo para administración IV: Debido a que una inyección rápida o bolo intravenoso puede provocar hipotensión, levofloxacina sólo debe ser administrada por infusión intravenosa lenta en un periodo no menor a 60 minutos. Levofloxacina no está indicado para el tratamiento de pacientes menores de 18 años de edad. Las quinolonas, incluyendo levofloxacino, causa artropatía en animales jóvenes de varias especies (ver Datos de seguridad preclínica). La incidencia de trastornos musculoesqueléticos, definidos en el protocolo de estudio de vigilancia prospectiva a largo plazo, fue mayor en los niños tratados durante aproximadamente 10 días con levofloxacino que en los niños tratados con antibióticos no-fluoroquinolona durante aproximadamente 10 días (ver Reacciones adversas).
Interacciones
Vía intravenosa únicamente: Antiácidos, sucralfate, metales catiónicos, multivitamínicos. Las quinolonas no deben ser coadministradas con ninguna solución que contenga cationes multivalentes, p. ej., magnesio, a través de la misma línea intravenosa. Al igual que otras quinolonas, la administración concomitante de levofloxacina puede prolongar la vida media de teofilina, elevar los niveles séricos de teofilina, e incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la teofilina en la población de pacientes. Por lo tanto, los niveles de teofilina deben ser estrechamente monitoreados y puede ajustarse la dosis de teofilina, si fuese apropiado cuando la levofloxacina sea coadministrada. Las reacciones adversas, incluyendo convulsiones, pueden ocurrir con o sin elevación de los niveles séricos de teofilina. De manera similar, no se observaron efectos aparentes de teofilina en la absorción y disposición de levofloxacina. La administración concomitante de levofloxacina con warfarina, digoxina y ciclosporina no requieren modificación en la dosis de uno u otro compuesto. Sin embargo, el tiempo de protrombina y niveles de digoxina pueden ser estrechamente monitoreados en pacientes que reciben terapia concomitante con warfarina o digoxina respectivamente. La levofloxacina se puede administrar con seguridad a individuos que reciben concomitantemente terapia con probenecid o cimetidina, ambos disminuyen la depuración y prolongan la vida media de levofloxacina, siempre y cuando la dosis de levofloxacina sea ajustada apropiadamente basada en la función renal del paciente. La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no-esteroides con una quinolona, incluyendo levofloxacina, pueden incrementar el riesgo de estimulación del SNC y crisis convulsivas. Se han reportado alteraciones en la glucosa sanguínea, incluyendo hiperglucemia e hipoglucemia en pacientes tratados concomitantemente con quinolonas y agentes antidiabéticos. Por lo tanto, se recomienda monitoreo cuidadoso de la glucosa sanguínea cuando estos agentes son coadministrados. La absorción de levofloxacina y disposición en sujetos HIV infectados con o sin tratamiento concomitante con zidovudina fueron similares. Por lo tanto, no se ajusta la dosis para levofloxacina al ser requerida cuando se coadministra con zidovudina. El efecto de levofloxacina en la farmacocinética de zidovudina no se ha estudiado. Algunas quinolonas, incluyendo levofloxacina, pueden producer falsos positivos para opiacesos en análisis de orina cuando se utilizan pruebas de inmunoanálisis comercialmente disponibles. Dependiendo de la situación, puede ser necesario confirmar el positive de opioide por métodos más específicos.
Sobredosificación
En caso de sobredosis aguda y si la ingestión hubiera sido reciente, puede administrarse carbón activado para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. Mantener al paciente en observación y con hidratación adecuada. Levofloxacina no es eliminada en forma efectiva por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Presentación
Solución inyectable, premezclada con dextrosa, bolsa flexible 100 ml que contiene el equivalente a 500 mg de levofloxacina (Reg. San. INVIMA M-012524).

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