Prospecto MODULEX

Descripción
MODULEX® (lubiprostone), es un ácido graso bicíclico, metabolito de la prostaglandina E1, que activa los canales específicos de cloruro en el tubo digestivo para estimular la secreción de fluidos intestinales y el aumento del tránsito gastrointestinal. La fórmula molecular de lubiprostone es C20H32F2O5 con un peso molecular de 390,46. Lubiprostone se presenta como cristales o polvo blanco cristalino, inodoro, muy soluble en éter y etanol, y prácticamente insoluble en hexano y agua.

Composición
Cada CBG de MODULEX® 24 contiene lubiprostone 24 mcg. Cada CBG de MODULEX® 8 contiene lubiprostone 8 mcg.
Farmacología
Farmacodinamia: Mecanismo de acción: MODULEX® (lubiprostone) actúa localmente activando el canal de cloro (ClC), que aumenta la secreción de fluidos ricos en cloro a nivel intestinal, sin alterar las concentraciones séricas de potasio o de sodio. Lubiprostone actúa específicamente en la activación de ClC-2, que es un componente normal de la membrana apical del intestino humano. Por el incremento de la secreción de fluidos intestinales, MODULEX® aumenta la motilidad en el intestino, facilitando el paso de las heces y el alivio de los síntomas asociados con el estreñimiento idiopático crónico. Farmacocinética: MODULEX® (lubiprostone) tiene una baja biodisponibilidad sistémica tras la administración oral y las concentraciones plasmáticas de lubiprostone están por debajo del nivel de cuantificación (10 pg/ml). Por lo tanto, los parámetros farmacocinéticos estándar como el área bajo la curva (AUC), concentración máxima (Cmax), y la vida media (t ½) no pueden calcularse de modo fiable. M3 es el único metabolito activo medible de lubiprostone. Absorción: los niveles plasmáticos máximos de M3, después de una dosis única por vía oral de 24 mcg de lubiprostone, ocurrieron aproximadamente a 1,14 horas. La Cmax fue de 41,9 pg / ml y el promedio del AUC fue de 59,1 pg. h / ml. El AUC de M3 aumentó proporcionalmente después de una dosis única de 24 mcg y 144 mcg de lubiprostone. Distribución: en estudios in vitro la unión de lubiprostone a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 94%. Los estudios en ratas que recibieron lubiprostone radiomarcada indican una distribución mínima más allá de los tejidos gastrointestinales. Las concentraciones de lubiprostone radiomarcada 48 horas después de la administración son mínimas en todos los tejidos. Los pacientes que requieren atención especial debido a la unión a proteínas son aquellos con niveles de albúmina baja, tales como pacientes geriátricos, personas con síndrome nefrítico, infarto del miocardio reciente, recuperación quirúrgica, enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, enfermedades del hígado y/o embarazo. Metabolismo: los resultados de estudios en animales y humanos indican que lubiprostone es rápida y extensamente metabolizado por la reducción de la posición 15, b-oxidación de la cadena a y oxidación de la cadena w. Estas biotransformaciones no están mediadas por el sistema hepático del Citocromo P450, sino por la carbonil reductasa. El M3, un metabolito de lubiprostone en humanos y animales, se forma por la reducción del grupo carbonilo en la mitad 15-hidroxi que consta de dos epímeros a y b-hidroxi. M3 representa menos del 10% de la dosis de lubiprostone radiomarcada. Los estudios en animales han demostrado que el metabolismo de lubiprostone se produce rápidamente en el estómago y el yeyuno, muy probablemente en ausencia de absorción sistémica. Eliminación: lubiprostone podría no ser detectado en el plasma, sin embargo, M3 tiene una t ½ que oscila entre 0,9 y 1,4 horas. Después de una dosis oral única de 72 mcg de lubiprostone 3H-marcado, el 60% de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina en 24 horas y el 30% se recuperó en las heces en 168 horas. Lubiprostone y M3 sólo son detectados en pequeñas cantidades (trazas) en las heces humanas.
Toxicología
Toxicología no clínica. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: carcinogénesis: dos estudios de carcinogenicidad oral (alimentación por por sonda) de 2 años, (uno en ratones Crl:B6C3F1 y uno en ratas Sprague-Dawley) fueron realizados con lubiprostone. En el estudio en ratones, se usó lubiprostone en dosis de 25, 75, 200 y 500 mcg/kg/día (aproximadamente 2, 6, 17 y 42 veces la dosis recomendada en humanos, respectivamente, basado en el área de superficie corporal). En el estudio en ratas, se usaron dosis de lubiprostone de 20, 100 y 400 mcg/kg/día (aproximadamente 3, 17 y 68 veces las dosis recomendadas en humanos, respectivamente, basados en el área de superficie corporal). En el estudio de carcinogenicidad en ratones, no hubo aumento significativo en la incidencia de algún tipo de tumor. Hubo un significativo incremento en la incidencia de adenoma de células intersticiales de los testículos de ratas macho a la dosis de 400 mcg/kg/día. En ratas hembras, el tratamiento con lubiprostone produjo adenoma hepatocelular a la dosis de 400 mcg/kg/día. Mutagénesis: lubiprostone no fue genotóxico en ninguno de los ensayos in vitro. Deterioro de la fertilidad: lubiprostone, a dosis orales hasta 1000 mcg/kg/día, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y la función reproductora de las ratas macho y hembra. La dosis de 1000 mcg/kg/día en ratas es aproximadamente 166 veces la dosis recomendada en humanos de 48 mcg/día, con base en el área de superficie corporal. Sin embargo, el número de lugares de implantación y embriones vivos se redujo significativamente en las ratas con la dosis de 1000 mcg/kg/día en comparación con el control. Efectos teratogénicos: en los estudios con lubiprostone en ratas con dosis orales hasta 2.000 mcg/kg/día (aproximadamente 332 veces la dosis recomendada en humanos, basado en el área de superficie corporal), y en conejos con dosis orales de hasta 100 mcg/kg /día (aproximadamente 33 veces la dosis recomendada en humanos, basado en el área de superficie corporal); lubiprostone no fue teratogénico en ratas y conejos. En cobayos, lubiprostone causó la pérdida del feto a dosis repetidas de 10 y 25 mcg/kg/día (aproximadamente 2 y 6 veces la dosis humana, respectivamente, sobre la base del área de superficie del cuerpo), administrado en los días 40 a 53 de gestación. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, durante los ensayos clínicos de lubiprostone con 24 mcg dos veces al día, cuatro mujeres quedaron embarazadas. Por protocolo, lubiprostone fue suspendido tras la detección de embarazo. Tres de las cuatro mujeres dieron a luz bebés saludables. La cuarta mujer se monitorizó durante un mes tras la interrupción del fármaco del estudio, momento en que el embarazo fue progresando como se esperaba, la paciente se perdió en el seguimiento. Durante los estudios fase I-III con lubiprostone de 24 mcg dos veces al día, un paciente dio a luz a un bebé con pies zambos después de quedar embarazada mientras estaba tomando lubiprostone. Esto podría no estar directamente relacionada con la ingestión del medicamento, ni puede ser descartada.
Indicaciones
Tratamiento del estreñimiento crónico idiopático (ECI) en el adulto. Estreñimiento asociado al SII. Objetivos de la terapia: El objetivo del tratamiento es mejorar el control de los síntomas, aumentando la frecuencia de la defecación o los episodios de evacuaciones completas; al mismo tiempo disminuir los síntomas asociados al estreñimiento como es el esfuerzo defecatorio.
Dosificación
Estreñimiento idiopático crónico: 24 mcg dos veces al día, vía oral, con alimentos y agua. Estreñimiento asociado a SII: 8 mcg, dos veces al día, vía oral, con alimentos y agua. Los médicos y los pacientes deben evaluar periódicamente la necesidad de un tratamiento continuado. En este punto, los ensayos clínicos han establecido la seguridad para el uso de lubiprostone en los pacientes que responden a la droga durante un máximo de 48 meses.
Contraindicaciones
MODULEX® (lubiprostone) está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o alguno de sus excipientes, y en pacientes con historia de obstrucción gastrointestinal mecánica.
Efectos secundarios
Náuseas: alrededor del 29% de los pacientes que recibieron lubiprostone 24 mcg dos veces al día experimentan como reacción adversa náusea; 4% de los pacientes tuvieron náusea severa, mientras que el 9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a las náuseas. La tasa de náuseas asociadas con lubiprostone (cualquier dosis) fue sustancialmente menor en los varones (7%) y ancianos (18%). Un análisis más detallado de los datos de seguridad reveló que la exposición prolongada a lubiprostone no parece elevar el riesgo de experimentar náuseas. Las náuseas disminuyen cuando MODULEX® se administra con alimentos. Ninguno de los pacientes con náusea en los estudios clínicos requirió hospitalización. Diarrea: aproximadamente el 12% de los pacientes que recibieron lubiprostone 24 mcg dos veces al día experimentaron como reacción adversa diarrea, 2% de los pacientes presentó diarrea severa, y el 2% de estos interrumpieron el tratamiento. Electrolitos: no se observaron reacciones adversas graves de desequilibrio electrolítico en los estudios clínicos, y no hay cambios clínicamente significativos en los niveles de electrolitos séricos en pacientes tratados con lubiprostone. Reacciones adversas menos frecuentes: las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos del 1% de los pacientes que recibieron lubiprostone 24 mcg dos veces al día en estudios clínicos, en al menos dos pacientes, y con más frecuencia en los pacientes que recibieron el fármaco en estudio que los que recibieron placebo: incontinencia fecal, calambres musculares, urgencia para defecar, evacuaciones intestinales frecuentes, hiperhidrosis, dolor faringo-laríngeo, trastorno funcional intestinal, ansiedad, sudor frío, estreñimiento, tos, disgeusia, eructos, gripe, inflamación de las articulaciones, mialgia, dolor, síncope, temblor, disminución del apetito. Con las dosis menores para el tratamiento del estreñimiento asociado al síndrome de intestino irritable, los principales efectos adversos fueron gastrointestinales: náuseas 4%, diarrea 7%, dolor abdominal 5% y distensión abdominal 3%, con una incidencia similar a placebo (Tabla 2).


Muertes y otros eventos adversos serios: treinta y seis pacientes (cuatro que recibieron placebo, 32 recibieron lubiprostone) tuvieron al menos un evento adverso serio durante la fase I-III de los ensayos con lubiprostone. Todos los sujetos que recibieron lubiprostone, tomaron 24 mcg dos veces al día. Todos los eventos adversos serios reportados por los sujetos que recibieron placebo se consideraron no relacionados con el tratamiento en comparación con dos eventos adversos serios en los pacientes que recibieron lubiprostone que fueron considerados como posiblemente relacionados con el tratamiento por el investigador. Una mujer dio a luz a un bebé con los pies zambos después de quedar embarazada mientras estaba tomando lubiprostone, y la otra tuvo diarrea severa, mientras recibió lubiprostone. No se informaron muertes en ninguno de los ensayos fase I-III. No se han reportado casos de colitis isquémica.
Precauciones
Precauciones náusea: Lubiprostone puede causar náuseas. Sí esto ocurre, la administración de lubiprostone concomitantemente con los alimentos puede reducir las náuseas. Lubiprostone no debe ser administrado a pacientes que tienen diarrea severa. Los pacientes deben ser conscientes de la posible ocurrencia de diarrea durante el tratamiento. Si la diarrea se vuelve severa, el paciente debe consultar a su médico. Advertencias: Los pacientes con síntomas sugestivos de obstrucción gastrointestinal mecánica deben ser evaluados antes de iniciar tratamiento con lubiprostone. Los síntomas "bandera roja" de acuerdo al Colegio Americano de Gastroenterología incluyen: dolor que despierta/interfiere con el sueño, diarrea que despierta/interfiere con el sueño, sangre en las deposiciones (visible u oculta), pérdida de peso, fiebre o examen físico anormal. Lubiprostone es clasificado como categoría C en el embarazo. La seguridad de MODULEX® en el embarazo no ha sido evaluada en seres humanos. En conejillo de indias (guinea pigs), lubiprostone ha demostrado tener el potencial para causar pérdida fetal. MODULEX® deberá utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben tener una prueba negativa de embarazo antes de comenzar la terapia con MODULEX® y deben ser capaces de cumplir con efectivas medidas anticonceptivas. En los ensayos clínicos llevados a cabo para estudiar lubiprostone en el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico y el estreñimiento asociado al síndrome de intestino irritable, se recibieron informes de disnea. Esta fue reportada en el 2,5% de la población tratada con estreñimiento idiopático crónico y en el 0,4% en el tratamiento del estreñimiento asociado al síndrome de intestino irritable. A pesar que no se clasifican como reacciones adversas graves, algunos pacientes abandonaron el tratamiento debido a este evento. Este evento ha sido por lo general descrito como una sensación de opresión en el pecho y dificultades para tomar aire, y generalmente tienen un comienzo agudo dentro de 30-60 minutos después de tomar la primera dosis. Por lo general, se resuelven en unas pocas horas después de tomar la dosis, pero la recurrencia se ha reportado con frecuencia con las dosis posteriores.
Interacciones
Basándose en los resultados de los estudios in vitro en microsomas humanos, hay poca probabilidad de interacciones farmacológicas. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las isoenzimas del citocromo P450 no están involucradas en el metabolismo de lubiprostone. Además, estudios in vitro indican que la reductasa microsomal del carbonilo puede estar involucrada en la biotransformación de lubiprostone a M3. Además, los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos muestran que lubiprostone no inhibe las isoformas del citocromo P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 o 2E1, y los estudios in vitro en cultivos primarios de hepatocitos humanos no muestran la inducción de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2B6, 2C9 y 3A4. Con base en la información disponible, se puede prever la ausencia de interacciones medicamentosas mediadas por la unión a las proteínas. Uso en poblaciones específicas: Madres lactantes: no se sabe si lubiprostone se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves por lubiprostone en los lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido estudiadas. Uso geriátrico: la eficacia de lubiprostone en la población de edad avanzada (≥ 65 años de edad) fue compatible con la eficacia en la población general estudiada. Del total de pacientes con estreñimiento tratados en los estudios de búsqueda de dosis, de eficacia y a largo plazo, el 15,5% eran ≥ 65 años de edad, y 4.2% eran ≥ 75 años de edad. Los pacientes de edad avanzada que tomaron lubiprostone (cualquier dosis) experimentaron una tasa de incidencia más baja de náuseas asociadas en comparación con la población total del estudio (18% vs 29%, respectivamente). Igualmente ocurrió en los estudios en síndrome de intestino irritable con estreñimiento, aunque los estudios clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal: lubiprostone no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: lubiprostone no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Conservación
A temperaturas no mayores a 30°C en su envase y empaque originales.
Sobredosificación
Ha habido dos casos confirmados de sobredosis con lubiprostone. El primer informe involucró a un niño de 3 años de edad, que ingirió accidentalmente 7 u 8 cápsulas de 24 mcg de lubiprostone y se recuperó plenamente. El segundo informe fue un paciente de estudio que se auto-administró un total de 96 mcg de lubiprostone por día durante 8 días. El paciente no experimentó reacciones adversas durante este tiempo.
Presentación
MODULEX® 24 mcg en CBG caja por 10 (Reg San INVIMA N° 2011M-0012338). MODULEX® 8 mcg en CBG caja por 20 (Reg San INVIMA N° 2011M- 0012339). Condición de venta: con fórmula médica.

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