Prospecto NEUPOGEN

Descripción
Grupo farmacoterapéutico: Factor de crecimiento hematopoyético (citocinas). Código ATC: L03AA02.
Composición
Principio activo: filgrastim (factor metionil recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos [r-metHuG-CSF], obtenido en E. coli K12). El filgrastim es una proteína no glicosilada muy purificada, constituida por 175 aminoácidos. Se obtiene por técnicas de ADN recombinante en una cepa de laboratorio de la bacteria Escherichia coli, genéticamente modificada mediante adición de un gen que codifica el factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colony-stimulating factor). Viales: Cada vial de Neupogen con 1,0 ml de solución inyectable contiene 30 MU (300 mg) de filgrastim. Cada vial de Neupogen con 1,6 ml de solución inyectable contiene 48 MU (480 mg) de filgrastim. Jeringas precargadas: Cada jeringa precargada de Neupogen con 0,5 ml de solución inyectable contiene 30 MU (300 mg) de filgrastim. Cada jeringa precargada de Neupogen con 0,5 ml de solución inyectable contiene 48 MU (480 mg) de filgrastim. Excipientes: acetato de sodio*, sorbitol, polisorbato 80, agua para inyectables. * El acetato de sodio se forma mediante titulación del ácido acético glacial con hidróxido de sodio. Forma farmacéutica: Viales de un solo uso: Neupogen en viales con 1,0 ml o 1,6 ml de solución inyectable. Jeringas precargadas de un solo uso: Neupogen en jeringas precargadas con 0,5 ml de solución inyectable.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) humano es una glicoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Neupogen, que contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), aumenta sensiblemente la cifra de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con un aumento mínimo del número de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia crónica grave, Neupogen induce asimismo un leve aumento del número de eosinófilos y basófilos circulantes con respecto a los valores basales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento de los neutrófilos depende de la dosis cuando Neupogen se administra en las dosis recomendadas. Los neutrófilos producidos en respuesta a Neupogen son normofuncionantes o hiperfuncionantes, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocítica. Una vez terminado el tratamiento con Neupogen, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce a la mitad en los dos primeros días y recupera sus valores normales en un plazo de 1-7 días. El uso de Neupogen en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o terapia mielosupresora seguida de trasplante de médula ósea reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutropenia y la neutropenia febril y, por lo tanto, también disminuye el número de ingresos, la duración media de hospitalización y la cantidad de antibióticos administrados en comparación con los pacientes que reciben sólo quimioterapia citotóxica. La administración de Neupogen reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la hospitalización tras la quimioterapia de inducción en la leucemia mielógena aguda. La incidencia de fiebre e infecciones documentadas no disminuyó en estos pacientes. Neupogen, ya sea administrado solo o tras la quimioterapia, moviliza los progenitores hematopoyéticos hacia la sangre periférica. De este modo, se pueden recolectar estos PHSP e infundirlos en el propio paciente tras la quimioterapia citotóxica intensiva, ya sea en lugar del trasplante de médula ósea o además de éste. La infusión de PHSP acelera la recuperación hematopoyética y, en consecuencia, reduce la duración del riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de plaquetas. Los pacientes que recibieron PHSP alogénicos movilizados con Neupogen experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida, lo cual se tradujo en un descenso importante del tiempo transcurrido hasta la recuperación trombocítica sin apoyo en comparación con los pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea. El empleo de Neupogen en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave (congénita, cíclica o idiopática) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados. El uso de Neupogen en pacientes infectados por el VIH mantiene una cifra normal de neutrófilos que permite aplicar la pauta posológica de los antivíricos y otros medicamentos mielodepresores. No hay indicios de que en los pacientes seropositivos tratados con Neupogen aumente la replicación del VIH. Como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, se ha demostrado in vitro que el G-CSF tiene propiedades estimulantes sobre las células endoteliales humanas. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración s.c., el filgrastim se absorbe rápidamente, alcanzándose las concentraciones séricas máximas 2-8 horas después de la administración. La semivida de eliminación después de la administración i.v. o s.c. suele ser de 2-4 horas. El aclaramiento y la semivida dependen de la dosis y del recuento de neutrófilos. Cuando el aclaramiento mediado por los neutrófilos está saturado por las altas concentraciones de filgrastim o está reducido por la neutropenia, predomina la vía del aclaramiento lineal y la farmacocinética parece ser lineal. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta del filgrastim después de la administración s.c. es del 62% para una dosis de 375 mg y del 72% para una dosis de 750 mg. Tras suspender la administración, las concentraciones de filgrastim disminuyen hasta alcanzar las concentraciones endógenas al cabo de 24 horas. Se ha evidenciado una reducción de las concentraciones séricas de filgrastim tras la administración múltiple a sujetos sanos y pacientes con cáncer antes de someterse a la quimioterapia. Ese aumento del aclaramiento de filgrastim depende de la dosis, y la magnitud del aumento parece relacionarse estrechamente con el grado de neutrofilia en los receptores, lo cual es coherente con el aumento del aclaramiento mediado por neutrófilos al ampliarse la reserva de neutrófilos. En sujetos que reciben filgrastim después de la quimioterapia, las concentraciones séricas estables se mantienen hasta el inicio de la recuperación hematopoyética. Distribución: Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de Neupogen, tanto si se administra por vía i.v. como por vía s.c. Después de la administración s.c. de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8-16 horas. El volumen de distribución en sangre es aproximadamente de 150 ml/kg. Eliminación: Tras la infusión continua de filgrastim durante periodos de hasta 28 días en pacientes previamente sometidos a trasplante autólogo de médula ósea, no se observó acumulación farmacológica y las semividas de eliminación fueron similares. Se ha demostrado que el aclaramiento de Neupogen sigue una farmacocinética de primer orden tras la administración por vía s.c. o i.v. La media de la semivida de eliminación sérica es de unas 3,5 horas, con un aclaramiento de 0,6 ml/min/kg aproximadamente. Farmacocinética en poblaciones especiales: Niños: La farmacocinética de filgrastim en niños después de la quimioterapia es similar a la observada en adultos que reciben las mismas dosis ajustadas en función del peso, lo que indica que no existen diferencias en la farmacocinética del filgrastim relacionadas con la edad. Ancianos: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes ancianos (mayores de 65 años). Insuficiencia renal o hepática: Los estudios del filgrastim en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave demuestran que tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico similar al observado en individuos sanos. En estas circunstancias no es preciso realizar un ajuste de las dosis. Se observa una tendencia hacia una mayor exposición general al filgrastim en pacientes con insuficiencia renal terminal en comparación con los sujetos sanos y con los sujetos que presentan un aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min. Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogenicidad: El potencial carcinógeno del filgrastim no se ha estudiado. El filgrastim no indujo mutaciones genéticas bacterianas ni en presencia ni en ausencia de un sistema enzimático metabolizador de fármacos. Se ha demostrado que ciertas células malignas expresan receptores del factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF). No puede descartarse la posibilidad de que el filgrastim puede actuar como factor de crecimiento de cualquier tipo tumoral. Alteración de la fecundidad: No se ha observado ningún efecto del filgrastim en dosis ≤ 500 mg/kg sobre la fecundidad de ratas de ambos sexos ni sobre la gestación. Teratogenicidad: Los estudios realizados en ratas y ratones no han arrojado pruebas de que Neupogen sea teratógeno. En el conejo se ha observado un aumento de la incidencia de pérdidas de embriones, aunque no se ha detectado ninguna malformación.
Indicaciones
Quimioterapia citotóxica convencional: Neupogen está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de la neutropenia febril en los pacientes con neoplasias (salvo la leucemia mielógena crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para reducir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de trasplante de médula ósea y con riesgo de neutropenia crónica grave (ver Niños). Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (PHSP): Neupogen solo o tras quimioterapia mielodepresora está indicado para la movilización de PHSP autólogos. Neupogen también está indicado para la movilización de PHSP en donantes sanos (PHSP alogénicos). Neutropenia crónica grave: La administración a largo plazo de Neupogen está indicada en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia grave (congénita, cíclica o idiopática) que presenten un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤0,5 x 109/l y antecedentes de infecciones graves o recidivantes, a fin de aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de procesos relacionados con las infecciones. Infección por el VIH: Neupogen está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ≤1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, con objeto de reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando resulten inadecuadas otras opciones para tratar la neutropenia. Pacientes con leucemia mielógena aguda: Neupogen está indicado para reducir la duración de la neutropenia y sus secuelas clínicas en pacientes sometidos a quimioterapia de inducción o consolidación.
Dosificación
El tratamiento con Neupogen sólo debe realizarse en colaboración con un centro oncológico que tenga experiencia suficiente en hematología y en el tratamiento con G-CSF y que cuente con las instalaciones diagnósticas adecuadas. Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro oncohematológico que tenga experiencia suficiente en este campo y garantice un seguimiento adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas. Quimioterapia citotóxica convencional: La dosis recomendada de Neupogen es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d). La primera dosis de Neupogen no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica. Neupogen puede administrarse en inyección s.c. diaria o en infusión i.v. diaria diluida en solución glucosada al 5% y administrada durante 30 minutos (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). En la mayoría de los casos se prefiere la vía subcutánea. De acuerdo con un estudio de administración en dosis únicas, la vía intravenosa podría acortar la duración del efecto. No está claro cuál pueda ser la importancia clínica de este dato para la administración del fármaco en dosis múltiples. La elección de la vía de administración más adecuada dependerá de las circunstancias clínicas de cada paciente. La administración diaria de Neupogen se mantendrá hasta que se haya superado el nadir previsto de neutrófilos y la cifra de éstos haya recuperado los valores normales. Tras la quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y la leucemia linfoide, la duración necesaria del tratamiento para satisfacer estos criterios debería ser de 14 días como máximo. Después del tratamiento de inducción y consolidación de la leucemia mielógena aguda, la duración de la terapia puede ser considerablemente mayor (hasta 38 días), según el tipo, la dosis y la pauta de quimioterapia citotóxica aplicada. En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica suele observarse un aumento pasajero de los neutrófilos 1 o 2 días después de iniciado el tratamiento con Neupogen. No obstante, para conseguir una respuesta sostenida es preciso continuar el tratamiento hasta que se haya superado el nadir previsto y el recuento de neutrófilos haya recuperado los valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con Neupogen antes de haber pasado el nadir previsto de neutrófilos. En cuanto al uso en niños, ver Niños. Pacientes sometidos a terapia mielosupresora seguida de trasplante de médula ósea: La dosis inicial recomendada es de 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) administrada en infusión i.v. de 30 minutos, infusión i.v. continua de 24 horas o infusión s.c. continua de 24 horas. Neupogen debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). La primera dosis de Neupogen no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica, y se administrará en un plazo de 24 horas después de la infusión de médula ósea. No se han determinado la eficacia y la seguridad de Neupogen administrado durante más de 28 días a tales pacientes. Una vez superado el nadir previsto de neutrófilos, la dosis diaria de Neupogen debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos de la siguiente forma (ver también Niños):


Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: Movilización de PHSP en pacientes sometidos a quimioterapia mielodepresora o mielosupresora seguida de trasplante autólogo de PHSP, con o sin trasplante de médula ósea. Cuando se utiliza solo, la dosis recomendada de Neupogen para la movilización de PHSP es de 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) en infusión s.c. continua de 24 horas o en una sola inyección s.c. diaria durante 5-7 días consecutivos. Para su administración en infusión, Neupogen debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación). Leucocitaféresis: suele bastar con una o dos leucocitaféresis en los días 5 y 6; en otras circunstancias pueden ser necesarias más. La administración de Neupogen debe mantenerse hasta la última leucocitaféresis. La dosis recomendada de Neupogen para la movilización de PHSP tras quimioterapia mielodepresora es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d) en inyección s.c. desde el primer día tras la quimioterapia hasta que se haya superado el nadir previsto de neutrófilos y su cifra haya retornado a valores normales. La leucocitaféresis debería realizarse durante el periodo en el que el recuento de neutrófilos aumenta desde < 0,5 x 109/l hasta > 5,0 x 109/l. En los pacientes que no han recibido quimioterapia extensiva suele ser suficiente una leucocitaféresis. En los demás casos, se recomienda realizar leucocitaféresis adicionales. Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica en donantes sanos antes de su trasplante alogénico. Para la movilización de PHSP en donantes sanos debe administrarse Neupogen en dosis de 10 mg/kg/d por vía s.c. durante 4 o 5 días consecutivos. La leucocitaféresis se iniciará el día 5 y, si fuera preciso, se mantendrá hasta el día 6 para recolectar 4 x 106 células CD34+/kg de peso corporal del receptor. En la indicación para la movilización de PHSP en donantes sanos antes de su trasplante alogénico no se han evaluado ni la seguridad ni la eficacia de Neupogen en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años (ver Niños). Neutropenia crónica grave: Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU/kg/d (12 mg/kg/d) administrada por vía s.c. como dosis única o fraccionada en varias dosis. Neutropenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU/kg/d (5 mg/kg/d) administrada por vía s.c. como dosis única o fraccionada en varias dosis. Ajuste de la dosis: Neupogen debe administrarse diariamente en inyección s.c. hasta que el recuento de neutrófilos se haya alcanzado y pueda mantenerse en una cifra > 1,5 x 109/l. Cuando se haya logrado la respuesta, se debe establecer la dosis eficaz mínima para mantener este nivel. La administración diaria a largo plazo es necesaria para mantener un recuento de neutrófilos adecuado. Al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede duplicarse o reducirse a la mitad en función de la respuesta del paciente. Después, la dosis puede ajustarse individualmente cada 1-2 semanas para mantener el recuento medio de neutrófilos entre 1,5 x 109/l y 10 x 109/l. Se puede considerar una pauta de aumento de la dosis más rápida en pacientes que presenten infecciones graves. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que respondieron tuvieron una respuesta completa con dosis ≤ 24 mg/kg/d. No se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración de Neupogen en dosis > 24 mg/kg/d en pacientes con neutropenia crónica grave. Para la administración en niños, ver Niños. Infección por el VIH: Corrección de la neutropenia: La dosis inicial recomendada de Neupogen es de 0,1 MU/kg/d (1 mg/kg/d), administrada diariamente en inyección s.c., con aumento de la dosis hasta un máximo de 0,4 MU/kg/d (4 mg/kg/d) hasta que se alcance y mantenga un recuento de neutrófilos normal (RAN > 2,0 x 109/l). En los ensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis, corrigiéndose la neutropenia en 2 días (mediana). En un reducido número de pacientes ( < 10%) se requirieron dosis ≤ 1,0 MU/kg/d (10 mg/kg/d) para lograr la reversión de la neutropenia. Mantenimiento de un recuento de neutrófilos normal: Cuando se logra corregir la neutropenia, debe establecerse la dosis eficaz mínima para mantener un recuento de neutrófilos normal. Se recomienda ajustar la dosis inicial a 30 MU/d (300 mg/d) en inyección s.c. a días alternos. Puede ser preciso seguir ajustando la dosis, en función del RAN del paciente, a fin de mantener el recuento de neutrófilos en valores > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos fue necesario administrar 30 MU/d (300 g/d) de 1 a 7 días por semana para mantener un RAN > 2,0 x 109/l, siendo la mediana de la frecuencia de administración de 3 días por semana. Puede ser necesario un tratamiento prolongado para mantener un RAN > 2,0 x 109/l. Pautas posológicas especiales: Aunque en los ensayos clínicos realizados con Neupogen participaron algunos ancianos, no se han efectuado estudios especiales en esta población, por lo que no caben recomendaciones posológicas especiales para este grupo de edad (ver Ancianos). Las recomendaciones posológicas para los niños son idénticas a las de los adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielodepresora (ver Niños). Los estudios de Neupogen en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave demuestran un perfil farmacocinético y farmacodinámico similar al observado en individuos sanos, por lo que no es preciso ajustar la dosis en tales circunstancias. Vía de administración: Infusión intravenosa (i.v) o inyección subcutánea (s.c.).
Contraindicaciones
Neupogen no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al filgrastim o a cualquiera de los excipientes. Neupogen no debe utilizarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de los límites posológicos establecidos. No se administrará Neupogen a pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) y citogenética anormal (ver Advertencias).
Reacciones adversas
Ensayos clínicos: Pacientes con cáncer: En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, Neupogen no aumentó la incidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las reacciones adversas registradas con frecuencia similar en pacientes tratados con Neupogen y quimioterapia y los que recibieron placebo y quimioterapia fueron náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, cansancio, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor de garganta, estreñimiento y dolor no especificado. Se han notificado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico; aproximadamente la mitad se asociaron a la dosis inicial. En general, estos casos fueron más frecuentes después de la administración i.v. En algunas ocasiones, la reexposición implicó la recidiva de los síntomas. El efecto secundario clínico más frecuente de Neupogen cuando se administra en dosis recomendadas es el dolor osteomuscular, específicamente en los huesos ricos en médula ósea. Suele ser leve o moderado (10%), aunque en ocasiones puede ser grave (3%); por lo general, estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, en especial la disuria leve o moderada. Se han descrito casos aislados de hipotensión, que no precisó tratamiento clínico. Esporádicamente se han observado también problemas vasculares (por ejemplo: enfermedad venooclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia. No se ha podido establecer una relación causal con Neupogen. Se han descrito casos muy raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con Neupogen. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en estos pacientes. Ocasionalmente se ha descrito la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). En casos aislados se ha observado una reagudización de la artritis reumatoide. Se han registrado reacciones adversas pulmonares raras, como neumonía, edema pulmonar e infiltrados pulmonares, en algunos casos con el desenlace de insuficiencia respiratoria o síndrome disneico del adulto, potencialmente mortales. Con frecuencia pueden producirse elevaciones reversibles, proporcionales a la dosis, y en general leves o moderadas, de la lactato-deshidrogenasa (LDH), la fosfatasa alcalina, el ácido úrico en suero y la l-glutamil-transferasa (GGT).



Pacientes infectados por el VIH: En los ensayos clínicos, las únicas reacciones adversas que sistemáticamente se consideraron relacionadas con la administración de Neupogen fueron los dolores osteomusculares, predominantemente dolor óseo y mialgias de carácter leve o moderado. La incidencia de estos efectos fue semejante a la descrita en los pacientes con cáncer. La esplenomegalia se consideró relacionada con Neupogen en menos del 3% de los pacientes tratados. En todos los casos se trataba de una esplenomegalia leve o moderada en la exploración física y de evolución clínica benigna; en ninguno de los pacientes se diagnosticó hiperesplenismo ni hubo necesidad de practicar la esplenectomía. Dado que la esplenomegalia es frecuente en los pacientes infectados por el VIH y se halla presente en diversos grados en la mayoría de los pacientes con sida, no está clara su relación causal con la administración de Neupogen.


Donantes sanos sometidos a movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue el dolor musculoesquelético transitorio de carácter leve o moderado. Se han notificado elevaciones transitorias y leves de la fosfatasa alcalina, LDH, aspartato-aminotransferasa (ASAT) y ácido úrico en donantes sanos que recibieron filgrastim; estas modificaciones no tuvieron repercusión clínica. En muy raras ocasiones se han observado agudizaciones de los síntomas artríticos. En casos excepcionales se han notificado síntomas indicativos de reacciones alérgicas graves. En estudios realizados en donantes de PHSP se han registrado casos de cefalea, que se atribuyó al filgrastim. Leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/l) se observó en el 41% de los donantes y trombocitopenia pasajera (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los donantes tras el tratamiento con filgrastim y la leucocitoaféresis. Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia. En cuanto a los donantes alogénicos (también denominados sanos o normales), se han notificado casos muy raros ( < 0,01%) de reacciones adversas pulmonares (hemoptisis, infiltrados pulmonares).



Pacientes con neutropenia crónica grave: Las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a Neupogen son el dolor óseo y el dolor musculoesquelético generalizado. En pacientes con neutropenia crónica se han notificado reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Neupogen. La frecuencia de algunas de esas reacciones tiende a disminuir con el paso del tiempo. Otras reacciones descritas son la esplenomegalia (que puede ser progresiva en un reducido número de casos) y la trombocitopenia. Se ha observado cefalea y diarrea al comienzo del tratamiento con Neupogen, con una incidencia generalmente inferior al 10%. También se han notificado casos de anemia y epistaxis. Otros efectos secundarios posiblemente relacionados con el tratamiento de Neupogen y presentes en < 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave son los siguientes: reacción en el lugar de la inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción cutánea. Tras el empleo prolongado de Neupogen se han descrito casos de vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes con neutropenia crónica grave, así como algunos casos aislados de proteinuria y hematuria. Se han observado aumentos transitorios y asintomáticos de las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina, así como descensos pasajeros y moderados de la glucemia posprandial.


Anomalías analíticas: Pacientes con cáncer: Véase Ensayos clínicos. Pacientes con neutropenia crónica grave: Véase Ensayos clínicos. Donantes sanos sometidos a movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: Véase Ensayos clínicos. Experiencia tras la comercialización: Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas: Se han registrado reacciones de tipo alérgico (anafilaxia, erupción cutánea y urticaria) en pacientes tratados con filgrastim, tanto con la primera administración como en las siguientes. En algunos casos, los síntomas han reaparecido al volver a utilizar el fármaco, lo que sugiere una relación causal. Las reacciones de tipo alérgico al filgrastim se han notificado en raras ocasiones en la experiencia tras la comercialización. Se suspenderá de manera permanente la administración de filgrastim en los pacientes que sufran una reacción alérgica grave. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: En pacientes con anemia drepanocítica se han registrado casos aislados de crisis drepanocíticas, en algunos casos mortales. Tanto en donantes sanos como en pacientes se ha notificado ruptura esplénica en casos muy raros (ver Advertencias). Trastornos musculoesqueléticos: Se han descrito episodios de seudogota en pacientes con cáncer tratados con filgrastim. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En raras ocasiones (≥ 0,01% y < 0,1%) se ha observado síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). Se han notificado casos de reacciones de vasculitis cutánea en pacientes con cáncer tratados con filgrastim (tasa de notificación estimada: 0,001%). Anomalías analíticas: En los pacientes que reciben filgrastim después de la quimioterapia citotóxica se han observado aumentos leves o moderados de las concentraciones de ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato-deshidrogenasa.
Advertencias
Advertencias y precauciones generales: a) Crecimiento neoplásico maligno: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento de las células mieloideas in vitro, y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloideas. No se conocen la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Neupogen en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica. Neupogen no está indicado contra estas enfermedades. Especial cuidado debe prestarse a distinguir en el diagnóstico la transformación blástica de la leucemia mielógena crónica de la leucemia mielógena aguda. Dados los pocos datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con leucemia mielógena aguda secundaria, Neupogen se administrará con cautela. No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Neupogen en pacientes con leucemia mielógena aguda de novo menores de 55 años que presentan una citogenética buena (t[8;21], t[15;17] e inv[16]). b) Pacientes que reciben quimioterapia citotóxica: Leucocitosis: En menos del 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0,3 MU/kg/d (3 mg/kg/d) se ha observado un incremento del número total de leucocitos ≥100 x 109/l; sin embargo, no se ha descrito ninguna reacción adversa directamente atribuible a este grado de leucocitosis. No obstante, dado el riesgo asociado a la leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con Neupogen. Si, tras el nadir previsto, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/l, debe suspenderse de inmediato el tratamiento con Neupogen. Durante el periodo de administración de Neupogen para movilizar PHSP se recomienda suspender el tratamiento o reducir la pauta posológica si el recuento de leucocitos aumenta a > 70 x 109/l. Riesgos asociados al aumento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administren dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado que mejoren los resultados obtenidos y, por otra parte, la intensificación de las dosis de antineoplásicos puede causar mayor toxicidad cardíaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la información para el prescriptor de los distintos antineoplásicos). El tratamiento con Neupogen en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielodepresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (por ejemplo: dosis plenas del protocolo prescrito) muestran mayor riesgo de trombocitopenia y anemia, por lo que se recomienda vigilar periódicamente el recuento plaquetario y el hematócrito. Deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren -en monoterapia o en combinación- antineoplásicos que causen trombocitopenia grave. Se ha demostrado que el uso de progenitores hematopoyéticos movilizados con Neupogen disminuye la intensidad y la duración de la trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielodepresora o mielosupresora. c) Movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica: Pacientes sometidos a terapia mielodepresora o mielosupresora seguida de trasplante autólogo de PHSP. Movilización: No se han realizado comparaciones prospectivas aleatorizadas de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o en combinación con quimioterapia mielosupresora) en la misma población de pacientes. Dadas la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por consiguiente, también es difícil recomendar un método como óptimo. La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto. Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielodepresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de PHSP como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado (≥2,0 x 106 células CD34+/kg) o la aceleración de la recuperación plaquetaria en grado similar. Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a los progenitores hematopoyéticos y su movilización. Fármacos como el melfalán, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, cuando se administran durante periodos prolongados antes de la movilización, pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, se ha demostrado que la administración de melfalán, carboplatino o carmustina junto con Neupogen es eficaz para la movilización de células progenitoras. Cuando se prevea realizar un trasplante de PHSP, conviene planificar la movilización precozmente en el curso del tratamiento del paciente. Debe prestarse especial atención al número de progenitores hematopoyéticos movilizados en estos pacientes antes de administrar quimioterapia en dosis altas. Si el rendimiento resulta insuficiente, según los criterios ya indicados, debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen el aporte de progenitores hematopoyéticos. Valoración del rendimiento: A la hora de valorar el número de progenitores hematopoyéticos recolectados en los pacientes tratados con Neupogen, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varían según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución. El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua. La recomendación de un rendimiento mínimo de ≥2,0 x 106 células CD34+/kg se basa en datos publicados, los cuales indican una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen relacionarse con una recuperación más rápida, y los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta. Donantes sanos sometidos a movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica para su trasplante alogénico. La movilización de PHSP no aporta un beneficio clínico directo a los donantes sanos y sólo debe considerarse a efectos de su trasplante alogénico. La movilización de PHSP sólo debe considerarse en donantes que cumplan con los criterios clínicos y analíticos normales para la donación de células progenitoras, prestándose especial atención a los valores hematológicos y las enfermedades infecciosas (ver Embarazo, Lactancia, Niños y Ancianos). Se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) tras la administración de filgrastim y la leucocitaféresis en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos hubo dos casos con un número de plaquetas < 50 x 109/l, que se atribuyeron a la leucocitaféresis. Si fuera preciso realizar más de una leucocitaféresis, se prestará especial atención a los donantes cuyo número de plaquetas sea < 100 x 109/l antes de la leucocitaféresis. En general, la aféresis no debe llevarse a cabo si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l. La leucocitaféresis no debe realizarse en donantes tratados con anticoagulantes o que tengan defectos conocidos de la hemostasia. Se interrumpirá la administración de Neupogen o se reducirá la pauta posológica si la cifra de leucocitos alcanza valores > 70 x 109/l. Se vigilará a los donantes que reciban G-CSF para la movilización de PHSP hasta que los índices hematológicos recuperen los valores normales. No se puede descartar el riesgo de inducción de un clon maligno. Se recomienda que el centro de aféresis realice un registro sistemático y haga un seguimiento de los donantes de células progenitoras, a fin de garantizar el control de la seguridad a largo plazo. Precauciones especiales en receptores de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica movilizados con Neupogen. Los datos actuales indican que las interacciones inmunitarias entre el injerto alogénico de PHSP y el receptor pueden comportar un aumento del riesgo de enfermedad de injerto contra el huésped (EICH) aguda y crónica en comparación con el trasplante de médula ósea. d) Pacientes con neutropenia crónica grave: Transformación a leucemia o síndrome mielodisplásico. Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlo de otros procesos hematológicos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mielógena. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea. La frecuencia de síndromes mielodisplásicos o leucemias es baja (en torno al 3%) en los pacientes con neutropenia crónica grave tratados con Neupogen. Esto sólo se ha observado en pacientes con neutropenia congénita (síndrome de Kostmann). Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de Neupogen es incierta. Un subgrupo (en torno al 12%) de pacientes con citogenética basal normal presentaron alteraciones (por ejemplo: monosomía 7) al repetir sistemáticamente la evaluación. Si un paciente con neutropenia crónica grave presentara una citogenética anormal, se sopesará cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y el riesgo de mantener el tratamiento con Neupogen; si sufriera un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de Neupogen. En la actualidad no está claro si el tratamiento prolongado de la neutropenia crónica grave predispone a sufrir anomalías citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogenéticos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostmann. Hemograma: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con Neupogen. En los pacientes que presenten trombocitopenia (recuento de plaquetas persistentemente

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