Prospecto NEURONOX

Composición
Cada vial contiene 100 unidades (U) de toxina botulínica tipo A, purificada del Clostridium Botulinum (Cepa Hall), polvo liofilizado, 0.5mg de Albúmina humana y 0.9mg de Cloruro de sodio (NaCl).
Propiedades
Mecanismo de acción: Neuronox® bloquea la transmisión neuromuscular al unirse a los receptores en las terminales nerviosas e inhibir la liberación de acetilcolina. Esta inhibición ocurre cuando la neurotoxina rompe la proteína SNAP-25, que integra la captación y liberación de aceltilcolina de las vesículas situadas dentro de las terminaciones nerviosas. Cuando se inyecta por vía intramuscular, una dosis terapéutica de Neuronox® genera denervación química parcial del músculo, dando como resultado, una reducción localizada de la actividad del músculo.
Farmacocinética
No se espera que la toxina botulínica tipo A este presente en sangre periférica a niveles medibles después de una inyección intramuscular a dosis recomendadas. No se espera que las cantidades recomendadas de neurotoxina administrada en cada sesión terapéutica den como resultado efectos clínicos sistémicos distantes evidentes, por ejemplo: debilidad muscular, en pacientes sin ninguna otra disfunción neuromuscular. Sin embargo, se han demostrado efectos sistémicos subclínicos mediante electromiografía de fibra única, después de dosis intramusculares apropiadas de toxina botulínica para producir debilidad muscular local clínicamente observable.
Inmunogenicidad
La formación de anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulínica puede reducir la eficacia del tratamiento con Neuronox®. El factor crítico en la formación de anticuerpos neutralizantes aún no ha sido bien caracterizado. El potencial para la formación de anticuerpos neutralizantes, puede minimizarse mediante la inyección de la dosis efectiva más baja, con el intervalo de tiempo más largo posible.
Indicaciones
Tratamiento de blefaroespasmo esencial benigno en pacientes con edad igual o superior a los 18 años. Tratamiento de la deformidad de pie equino debida a la espasticidad en pacientes pediátricos con parálisis cerebral con edad igual o superior a los 2 años. Mejoramiento temporal de la apariencia de las arrugas glabelares moderadas a severas asociadas con la actividad del músculo corrugador y/o del músculo procerus en adultos con edad superior a 18 años y por debajo de 65 años. Espasticidad muscular: Espasticidad de miembro superior asociada a ictus en pacientes con edad igual o superior a los 20 años. Neurología: Tratamiento del espasmo hemifacial en adultos para disminuir la severidad del desorden facial anormal del músculo.
Dosificación
Forma de administración: Intramuscular. 1. Blefaroespasmo: Para blefaroespasmo, Neuronox® reconstituido (ver tabla de dilución) se inyecta utilizando una aguja estéril calibre 27-30 sin guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1.25-2.5U (0.05ml a 0.1ml de volumen en cada sitio) inyectada en el orbicularis oculi pretarsal medio y lateral del párpado superior y en el orbicularis oculi pretarsal lateral del parpado inferior. En general el efecto inicial de las inyecciones se observa dentro de los tres días y alcanza un máximo en una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, luego de dicho periodo se puede repetir el tratamiento. En las sesiones de repetición de tratamiento, la dosis se puede aumentar hasta el doble si la respuesta al tratamiento inicial se considera insuficiente - normalmente definida como un efecto que no dura más de dos meses. Sin embargo, parece existir poco beneficio de inyectar más de 5.0U por sitio. Se puede encontrar alguna tolerancia cuando se usa el medicamento en el tratamiento del blefaroespasmo si los tratamientos se aplican con más frecuencia que cada tres meses y es raro conseguir que el efecto sea permanente. La dosis acumulada del tratamiento con Neuronox® en un periodo de 30 días no debe exceder 200U. 2. Deformidad en pie equino: En parálisis cerebral infantil, Neuronox® reconstituido (ver tabla de dilución) se inyecta utilizando una aguja estéril calibre 26-30. Se recomienda inyectar cada una de las cabezas (medial y lateral) del musculo gastrocnemio. Se recomienda una dosis total de 4U/Kg de peso corporal en el musculo gastrocnemio afectado, en pacientes con hemiplejía y, en pacientes con diplejía, la dosis recomendada es 6U/Kg de peso corporal dividida en ambas piernas. La dosis máxima administrada no debe exceder 200U/paciente a la vez. Después de la inyección, el paciente debe monitorearse durante al menos 30 minutos en cuanto a la presencia de algún evento adverso agudo. Se puede esperar mejoría clínica dentro de las 4 semanas después de la inyección. Las inyecciones se pueden repetir cuando el efecto de la inyección anterior haya disminuido pero generalmente no antes de 12 semanas. 3. Tratamiento de arrugas glabelares: Administrar 5U por vía intramuscular, en cada uno de los 5 sitios señalados en la figura 1, para una dosis total de 25U. Normalmente la dosis inicial de Neuronox® reconstituido induce una denervación química de los músculos inyectados uno o dos días después de la inyección, incrementando la intensidad durante la primera semana. La duración del efecto de Neuronox® para las líneas glabelares es de aproximadamente 3-4 meses. La seguridad y la efectividad de la dosis mayor a 3 meses no han sido evaluadas clínicamente.


4. Espasticidad muscular: La dosis exacta y el número de inyecciones de Neuronox® deben ser adaptadas al individuo, basado en el tamaño, número y ubicación de los músculos involucrados, la severidad de la espasticidad, presencia de debilidad muscular local y a la respuesta del paciente a tratamientos previos. El mejoramiento clínico en el tono del musculo se ve cuatro a seis semanas después del tratamiento. En ensayos clínicos controlados, las siguientes dosis son administradas: en el ensayo clínico, las dosis no son más de 360U, inyectadas dentro del músculo individual.


Neuronox® reconstituido es inyectado usando una aguja estéril de calibre 24-30 para músculo superficial, y una aguja más larga puede ser usada para musculatura más profunda. Se recomienda la localización de los músculos involucrados con la orientación electromiográfica o técnicas de estimulación del nervio. 5. Espasmo hemifacial: La dosis de Neuronox® recomendada es de 12 a 15 U inyectadas en dosis divididas de 2.5 a 5 U en las áreas afectadas. Técnica de dilución: Antes de la inyección, reconstituir el Neuronox® con solución salina estéril sin conservantes; el Cloruro de Sodio (NaCl) al 0,9% es el diluyente recomendado. Retire la cantidad adecuada de diluyente en la jeringa de tamaño apropiado. El diluyente se debe inyectar suavemente dentro del vial. Descarte el vial si un vacío no empuja el diluyente al interior del vial. Mezcle Neuronox® suavemente con la solución salina, girando el vial. Registre la fecha y el horario de la reconstitución en el espacio en blanco de la etiqueta. Neuronox® debe ser administrado dentro de las veinticuatro (24) horas de su reconstitución. Durante este periodo de tiempo, Neuronox® reconstituido deberá mantenerse en la nevera (2~8°C). Neuronox® reconstituido debe ser claro, incoloro y libre de material particulado. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. Debido a que Neuronox® y el diluyente no contienen ningún conservante, el vial de Neuronox® debe ser utilizado en un único paciente.


Nota: Estas diluciones son calculadas para un volumen de inyección de 0,1 mL. También es posible reducir o aumentar la dosis administrando un volumen mayor o menor de inyección de 0,05 ml (reducción del 50% en la dosis) a 0,15 ml (aumento de 50% en la dosis).
Contraindicaciones
Pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la toxina botulínica o cualquiera de los excipientes de la formulación de Neuronox®. Pacientes con trastornos neuromusculares sistémicos, como esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis, Síndrome de Lambert-Eaton) deben ser monitorizados estrechamente. El efecto relajante muscular de este medicamento, puede empeorar la enfermedad de base. Pacientes con disfunción respiratoria severa, cuando se usa Neuronox® en el tratamiento de la distonía cervical. Mujeres embarazadas o en riesgo de embarazarse, al igual que en mujeres lactantes. Situaciones especiales: Embarazo y lactancia: La seguridad de este medicamento en gestantes y lactantes no fue establecida. Otra inyección de toxina botulínica mostró causar abortos y efectos en dosis diarias de 0,125 U/Kg/día y a 2 U/Kg y dosis superiores en conejos; mientras que en ratones y cobayas, no fue observado ningún aborto o efectos en dosis hasta 4 U/Kg de toxina botulínica fueron inyectadas. Dosis de 8 y 16 U/Kg en ratones y cobayas demostraron estar asociadas a un reducido peso corporal fetal y/o malformaciones fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados de Neuronox® en mujeres embarazadas. No se sabe si este medicamento es excretado en la leche materna. Neuronox® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años.
Reacciones adversas
En general, las reacciones adversas se producen en la primera semana después de la inyección de Neuronox®. Aunque generalmente son transitorias, pueden tener una duración de varios meses o más. El dolor relacionado con la aguja, trastornos del sistema nervioso, paresia facial, trastornos oculares, ptosis del párpado, ansiedad, pueden resultar en respuestas vasovagales (incluyendo, por ejemplo, síncope, hipotensión), que pueden requerir tratamiento médico adecuado. Infección, inflamación, sensibilidad, hinchazón, eritema, y/o sangrado/moretones pueden estar asociados con la inyección. Debilidad local del músculo(s) inyectado(s) representa la acción farmacológica esperada de la toxina botulínica. Sin embargo, la debilidad de los músculos cercanos también pueden ocurrir debido a la distribución de Neuronox®. Se conocen notificaciones espontáneas raras de muerte, a veces asociada a disfagia, neumonía u otra debilidad significativa o anafilaxia, después del tratamiento con toxina botulinica. En un estudio de pacientes con blefarospasmo que recibieron una dosis promedio por ojo de 33 U (inyectado en 3 a 5 lugares) de otras inyecciones de toxina botulínica, las reacciones adversas más frecuentemente relatadas relacionadas al tratamiento fueron: ptosis (20.8%), queratitis punteada superficial (6.3%) y sequedad ocular (6,3%). Todos esos eventos fueron de leves a moderados excepto en un caso de ptosis que fue considerado como grave. Otros eventos relatados en estudios clínicos anteriores con otras inyecciones de toxina botulínica, en orden decreciente de incidencia incluyen: irritación, lagrimeo, lagoftalmos, fotofobia, ectropion, queratitis, diplopía y entropion, erupción cutánea difusa e hinchazón local de la piel del párpado durante varios días después de la inyección en el párpado. En dos casos de alteraciones del nervio VIl (un caso de ojo afáquico), el número reducido de pestañeo a partir de otras inyecciones de toxina botulínica en el músculo orbicular llevó a exposición corneana grave, defecto epitelial persistente y úlceras corneanas. Ocurrió perforación en el ojo afáquico y requirió un injerto de cornea. Hubo un relato de glaucoma agudo de ángulo cerrado un día después de recibir una inyección de toxina botulínica por blefaroespasmo con recuperación luego de cuatro meses después de iridotomía con láser y trabeculectomía. Parálisis facial focal, síncope y empeoramiento de la miastenia gravis fueron relatadas también después del tratamiento de blefaroespasmo. Fueron relatadas con frecuencia, anopia o conjuntivitis, que exigieron medidas apropiadas. En 660 pacientes con otras inyecciones de toxina botulínica (durante 6 años en Corea), un total de 41 pacientes (6.2%) presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas incluyeron ptosis en 17 pacientes (2.6%), hinchazón local en 5 (0.8%). disturbios lagrimales en 3 (0,5%). irritación bulbar en 3 (0.5%), lagoftalmo en 3 (0,5%), debilidad muscular en 3 (0,5%). sequedad ocular en 3. Reacciones adversas con causalidad incierta incluyeron contracción en el lugar de la inyección en 2 pacientes (0.3%), hipertonía en 2 (0,3%), congestión conjuntival en 2 (0.3%) y dolor ocular en 1 (0,2%). Los eventos adversos relatados con mayor frecuencia con otras inyecciones de toxina botulínica en el tratamiento de tortícolis espasmódica incluyeron: dolor y sensibilidad en los lugares de la inyección, debilidad local, debilidad general sintomática y fatiga. Mientras tanto, la fatiga también fue relatada en pacientes tratados con placebo. La disfagia y debilidad local pueden ser atribuidas a una extensión de la farmacología de la toxina botulínica resultante de la distribución de la toxina en los músculos que recibieron la inyección. Considerando que las reacciones adversas asociadas a la posología son observadas con mayor frecuencia en pacientes del sexo femenino, la masa muscular debe ser tenida en cuenta al seleccionar la dosis adecuada. Otros eventos adversos incluyen: náuseas, vértigo, dolor de cabeza entumecimiento, rigidez y heridas.Fueron realizadas pruebas de seguridad de uso de la toxina botulínica en el tratamiento de la deformidad dinámica en pie equino debido a espasticidad en pacientes con parálisis cerebral pediátrica. De acuerdo a lo esperado en cualquier procedimiento de inyección intramuscular, el dolor localizado fue asociado a la inyección aplicada a los pacientes. En un ensayo clínico llevado a cabo en Corea, 60 pacientes quienes recibieron Neuronox® mostraron reacciones adversas frecuentes ( > 1%) como: nasofaringitis (5%), infección respiratoria superior (1.67%), pirexia (3.3%), alteración de la marcha (1.67%), constipación (1.67%), dolor en la extremidad (1.67%), alteración del tejido musculoesquelético o conectivo (1.67%), convulsión febril (1.67%), constipación (1.67%), fractura de extremidad inferior (1.67%). Adicionalmente, las reacciones adversas frecuentes ( > 1%) también aparecieron en 59 pacientes a quienes se administró el medicamento referencia, así: nasofaringitis (5.08%), infección por Hemophilus (1.69%), neumonía (1.69%), pirexia (5.08%), astenia (1.69%), contractura articular (1.69%), debilidad muscular (1.69%), cefalea (1.69%), conjuntivitis (1.69%), anemia (1.69%), discrepancia en la longitud de la extremidad (1.69%). Estas reacciones pueden presentarse dependiendo de las características de los pacientes. En la literatura sobre otros productos de toxina botulínica, se reportan reacciones adversas similares.
Precauciones
El uso seguro y efectivo de Neuronox® depende del almacenamiento adecuado del producto, de la selección de la dosis correcta y de las técnicas adecuadas de reconstitución y administración. Los médicos que administran Neuronox® deben comprender la anatomia neuromuscular del área comprometida y las alteraciones de la anatomia debido a procedimientos quirurgicos anteriores. También se requiere del conocimiento de técnicas electromiográficas estándar para la administración de Neuronox®. No se debe exceder la dosis recomendada ni la frecuencia de administración de Neuronox®. En algunos casos, el efecto de Neuronox® puede observarse más allá del sitio de inyección. Los sintomas pueden incluir astenia, debilidad muscular generalizada, diplopía, ptosis, disfagia, disartria, incontinencia urinaria y dificultad respiratoria. Estas reacciones pueden llegar a ser fatales. Debe advertirse a los pacientes o a quienes los cuidan, buscar atención médica inmediata en caso de surgir alteraciones de la deglución, del lenguaje o respiratorias. Se debe tener cuidado cuando se inyecta en o cerca de estructuras anatómicas vulnerables. Los eventos adversos graves, incluyendo resultados fatales, fueron reportados en pacientes que utilizaron otras toxinas botulínicas, cuando se inyectan directamente en las glándulas salivales, la región buco-lingual-faringe, el esófago y el estómago. La seguridad y eficacia no se han establecido para las indicaciones relativas a estos sitios de inyección. Algunos pacientes tenían disfagia preexistente o debilidad significativa. El neumotórax asociado con el proceso de inyección se ha reportado después de la administración de Neuronox® cerca del tórax. Se debe tener precaución cuando se inyecta en la proximidad al pulmón, en particular los ápices. Las reacciones de hipersensibilidad serias y/o inmediatas han sido raramente reportadas, incluyendo anafilaxia, urticaria, edema de tejido blando y disnea. Si se producen dichas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento y debe instaurarse una tratamiento médico de inmediato (como epinefrina). Ha habido escasos reportes de eventos adversos que involucran el sistema cardiovascular, incluyendo arritmia e infarto de miocardio, algunos con consecuencias fatales. Algunos de estos pacientes tienen un riesgo cardíaco pre-existentes o enfermedad cardiovascular. La relación exacta de estos eventos con la inyección de toxina botulinica no fue establecida. Se debe tener precaución cuando se administra a pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. La disminución del pestañeo, luego de la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicular, puede llevar a exposición corneana, defecto epitelial persistente y úlceras corneanas, principalmente en pacientes con trastornos del nervio craneal VII. Debe utilizarse una prueba minuciosa de la sensación corneana en los ojos previamente operados, se debe evitar la inyección en el área del párpado inferior para evitar ectropion y debe aplicarse un tratamiento efectivo para cualquier defecto epitelial, que puede incluir colirios de protección, ungüentos, lentes de contacto, geles o cubrimiento del ojo con vendas u otros medios. Se debe tener precaución cuando Neuronox® se utiliza en presencia de inflamación en el sitio de la inyección propuesto(s), o cuando la debilidad o atrofia excesiva está presente en el músculo objetivo(s). Neuronox® contiene albúmina sérica humana, un derivado de sangre o suero humano. La transmisión de enfermedades infecciosas por agentes transmisibles no debe excluirse por completo; sin embargo, teniendo en cuenta la adecuada selección del donante y el proceso de fabricación del producto, existe un riesgo extremadamente bajo de transmisión de enfermedades virales.
Interacciones
1) El efecto de la toxina botulínica puede ser potencializado por antibióticos aminoglicósidos u otros medicamentos que interfieren en la trasmisión neuromuscular, por ejemplo los relajantes musculares del tipo tubocurarina. El uso concomitante de Neuronox® con aminoglicósidos o espectinomicina está contraindicado. Polimixinas, tetraciclinas y lincomicinas deben ser utilizadas con cuidado en pacientes tratados con Neuronox®. 2) El efecto de la administración de diferentes serotipos de neurotoxina botulínica simultáneamente o en el plazo de varios meses cada una, es desconocido. La debilidad neuromuscular excesiva, puede ser agravada por la administración de Neuronox®.
Incompatibilidades
Dado que no se dispone de estudios de compatibilidad, no se recomienda el uso de este producto junto con otros fármacos.
Conservación
Almacenar entre 2°C y 8°C en su envase y empaque original. La solución reconstituida en NaCl 0.9% es estable máximo por 24 horas entre 2°C - 8°C.
Sobredosificación
No se ha descrito ningún caso de toxicidad sistémica como consecuencia de la inyección accidental o ingestión de Neuronox®. Los signos de sobredosificación no son aparentes inmediatamente después de la inyección. En caso de inyección o ingestión accidental se debe someter al paciente a supervisión médica durante varios días, para detectar posibles signos o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular. Aquellos pacientes que muestren síntomas de intoxicación por toxina botulínica tipo A (debilidad generalizada, ptosis, diplopía, alteraciones del habla y de la deglución, o paresia de los músculos respiratorios) deben ser hospitalizados. Al aumentar la dosis, se produce parálisis muscular profunda y generalizada. En caso de que se vea afectada la musculatura de la orofaringe y el esófago, se puede producir aspiración que puede llevar la paciente a sufrir una neumonía por aspiración. En caso de que se paralicen los músculos respiratorios, será necesario proceder a entubar y aplicar respiración asistida hasta la recuperación.
Presentación
Caja x 1 vial de vidrio tipo I, con tapón de clorobutilo, tapa flip-off en Polipropileno/Aluminio. Registro Sanitario INVIMA: 2013M-0014471.

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