Prospecto OXYCONTIN ORF

Descripción
OxyContin ORF® (clorhidrato de oxicodona de liberación controlada) es un analgésico opioide suministrado en tabletas de 10 mg, 20 mg, y 40 mg, para administración oral. Las concentraciones de las tabletas describen la cantidad de oxicodona por tabletas como la sal de hidrocloruro. La fórmula estructural del clorhidrato de oxicodona es la siguiente:


El nombre químico es 4, 5a-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-uno clorhidrato. Oxicodona es un polvo blanco, cristalino e inoloro derivado del alcaloide opiáceo, tebaína. El clorhidrato de oxicodona se disuelve en agua (1 g en 6 a 7 mL). Es ligeramente soluble en alcohol (coeficiente de partición octanol agua 0.7). Las tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg, contienen los siguientes ingredientes inactivos: Butilhidroxitolueno (BHT), hipromelosa, polietilenglicol 400, óxido de polietileno, estearato de magnesio, dióxido de titanio. Las tabletas de 10 mg también contienen hidroxipropilcelulosa. Las tabletas de 20 mg también contienen polisorbato 80 y óxido de hierro rojo. Las tabletas de 40 mg también contienen polisorbato 80 y óxido de hierro amarillo.
Composición
Clorhidrato de oxicodona de liberación controlada.
Estudios clínicos
Se realizó un estudio de dos semanas, a grupos paralelos, en una dosis fija, controlado con placebo, doble ciego, en 133 pacientes con un dolor persistente, moderado a severo, que se consideró, tenían un control inadecuado del dolor con su terapia actual. En este estudio, 20 mg de OxyContin ORF®, pero no 10 mg fue estadísticamente significativo en la reducción del dolor, comparados con el placebo.
Farmacología
La Oxicodona es un agonista opioide de los receptores mu cuya acción terapéutica principal es la analgesia. Otros miembros de la clase conocida como agonistas opioides incluyen sustancias como morfina, hidromorfona, fentanilo, codeína, hidrocodona y oximorfona. Los efectos farmacológicos de los agonistas opioides incluyen efectos ansiolíticos, euforia, sensación de relajación, depresión respiratoria, estreñimiento, miosis y supresión de la tos, así como analgesia. El aumento de las dosis de agonistas puros del receptor mu están asociados con aumento de la analgesia. No existe una dosis máxima definida, el máximo para la efectividad analgésica se impone solamente por las reacciones adversas, la más severa de las cuales podrá incluir somnolencia y depresión respiratoria. Mecanismo de Acción: Sistema Nervioso Central: Se desconoce el mecanismo preciso de la acción analgésica. Sin embargo, los receptores opioides específicos del SNC para compuestos endógenos con actividad similar a la de los opioides se han identificado a través del cerebro y la médula espinal y se cree que desempeñan un papel en los efectos analgésicos de este medicamento. Farmacodinámica: Se realizó un estudio de dosis única, doble ciego, placebo y dosis controlada utilizando OxyContin ORF® (10, 20 y 30 mg) en un modelo de dolor analgésico que incluyó 182 pacientes con dolor moderado a severo. Las dosis de OxyContin ORF® 20 mg y 30 mg produjeron reducción del dolor estadísticamente significativa comparado con el placebo. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central: Oxicodona produce depresión respiratoria por la acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción de la sensibilidad de los centros del tronco encefálico a los aumentos en la tensión del CO2 y a la estimulación eléctrica. La Oxicodona disminuye los reflejos de la tos por el efecto directo sobre el centro de la tos en la médula. Los efectos antitusivos pueden ocurrir con dosis menores a los usualmente requeridos para la analgesia. La oxicodona causa miosis, incluso en oscuridad total. Las pupilas puntiformes son una señal de sobredosis de opioides pero no son patognomónicas (por ejemplo, lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir resultados similares). La midriasis marcada más que la miosis puede observarse en pacientes con hipoxia en el medio de sobredosis con oxicodona [Ver Sobredosis]. Efectos sobre el Tracto Gastrointestinal y otros Músculos Lisos: La Oxicodona causa una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono del músculo liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión del alimento en el intestino delgado se retarda y se disminuyen las contracciones propulsivas. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon se disminuyen, mientras que el tono puede aumentarse hasta el punto del espasmo que produce el estreñimiento. Otros efectos inducidos por los opioides pueden incluir una reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa del suero. Efectos sobre el Sistema Cardiovascular: La Oxicodona puede producir liberación de histamina con o sin vasodilatación periférica asociada. Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, bochorno, enrojecimiento de los ojos, sudoración y/o hipotensión ortostática. Efectos sobre el Sistema Endocrino: Los Opioides inhiben la secreción de ACTH, cortisol, testosterona y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimular la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón. Efectos sobre el Sistema Inmune: Los opioides han mostrado tener una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmune en modelos in vitro y en modelos animales. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores. Relaciones Concentración - Eficacia: Los estudios en voluntarios normales y en pacientes revelan relaciones predecibles entre la dosis de oxicodona y las concentraciones plasmáticas de oxicodona, así como entre la concentración y ciertos efectos esperados de los opioides, como la constricción de las pupilas, la sedación, el efecto medicamentoso subjetivo general, la analgesia y la sensación de relajación. La concentración analgésica efectiva mínima podrá variar ampliamente entre los pacientes, especialmente entre pacientes que han sido tratados anteriormente con opioides agonistas potentes. Como consecuencia, los pacientes deben ser tratados con titulación de dosis individualizada según el efecto deseado. La concentración analgésica efectiva mínima de oxicodona para cualquier paciente individual podrá aumentarse con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome doloroso y/o el desarrollo de tolerancia al analgésico. Relación Concentración - Reacción Adversa: Existe una relación entre la creciente concentración de oxicodona y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la dosis de opioide, como náuseas, vómito, efectos sobre el SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede alterarse por el desarrollo de tolerancia a los efectos colaterales relacionados con el opioide. La dosis de OxyContin ORF® debe ser individualizada porque la dosis analgésica efectiva para algunos pacientes podrá ser demasiado alta para ser tolerada por otros pacientes [Ver Dosis y Administración]. Farmacocinética: La actividad de OxyContin ORF® se debe principalmente a la oxicodona, la sustancia original. OxyContin ORF® está diseñado para liberar oxicodona durante 12 horas. El corte, rotura, masticación, trituración o disolución de OxyContin ORF® desmejora el mecanismo de liberación controlada y produce liberación rápida y absorción de dosis de oxicodona potencialmente letal. La liberación de oxicodona depende del pH. La biodisponibilidad oral de oxicodona es 60% a 87%. La biodisponibilidad oral relativa de oxicodona de OxyContin ORF® con la de las formas de dosis orales de liberación inmediata el 100%. Luego de dosis repetidas con OxyContin ORF® en sujetos sanos en estudios farmacocinéticos, se lograron niveles de estado estable dentro de las 24 horas. La Oxicodona se metaboliza extensamente y se elimina principalmente en la orina como metabolitos conjugados y no conjugados. El aparente periodo promedio de eliminación (t 1/2) de oxicodona luego de administración de OxyContin ORF® fue 4.5 horas comparado con 3.2 horas de oxicodona de liberación inmediata. Absorción: Alrededor de 60% al 87% de una dosis oral de oxicodona alcanza el compartimiento central en comparación con una dosis parenteral. Esta alta biodisponibilidad oral se debe a metabolismo presistémico bajo y/o de primer paso. Concentración Plasmática de Oxicodona a través del Tiempo: La proporcionalidad de la dosis ha sido establecida de OxyContin ORF® en las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) de las tabletas de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg y 80 y el grado de absorción (AUC) (ver Tabla 3). Dado t1/2 de eliminación corta de oxicodona, las concentraciones plasmáticas de estado estable de oxicodona se lograron dentro de las 24-36 horas de iniciación de la dosis con OxyContin ORF®. En un estudio que comparó 10 mg de OxyContin ORF® cada 12 horas con 5 mg de oxicodona de liberación inmediata cada 6 horas, se comprobó que los dos tratamientos son equivalentes para AUC y concentraciones Cmax, y similares para Cmin (mínima).


Efectos del Alimento: El alimento no afecta de modo significativo el grado de absorción de oxicodona de OxyContin ORF®. Distribución: Luego de administración intravenosa, el volumen de distribución de estado estable (Vss) de oxicodona fue 2.6 L/kg. La unión de oxicodona a la proteína del plasma a 37°C y pH de 7.4 fue alrededor de 45%. Una vez absorbida, la oxicodona se distribuye al músculo esquelético, el hígado, el tracto gastrointestinal, los pulmones, el bazo y el cerebro. La oxicodona se ha encontrado en la lecha materna [ver Uso en Poblaciones Específicas]. Metabolismo: La Oxicodona es metabolizada extensamente por múltiples vías metabólicas para producir noroxicodona, oximorfona y noroximorfona, que luego son glucuronizadas. La noroxicodona y la noroximorfona son metabolitos circulantes principales. La N-demetilación en noroxicodona mediada por CYP3A es la vía metabólica principal de la oxicodona con una contribución menor de O-demetilación mediada por CYP2D6 en oximorfona. Por consiguiente, la formación de estos y los metabolitos relacionados, pueden en teoría, ser afectados por otras sustancias [ver Interacciones]. La Noroxicodona, muestra una potencia antinociceptiva muy débil comparada con la oxicodona sin embargo, debe someterse a una oxidación adicional para producir la noroxiformona, la cual es activa en los receptores opioides. Si bien, la noroxiformona es un metabolito activo y está presente en concentraciones relativamente altas en la circulación, parece que no atraviesa de una manera significativa la barrera hemato-encefálica. La oximorfona está presente en el plasma, solamente en concentraciones bajas y debe experimentar un metabolismo adicional para formar su glucurónido y su noroximorfona. La oximorfona ha demostrado ser activa y poseer acción analgésica, pero se cree que su contribución a la analgesia después de la administración de la oxicodona, es clínicamente insignificante. Otros metabolitos (a- y b-oxicodol, noroxicodol y oximorfol), pueden estar presentes en concentraciones muy bajas y mostrar una penetración limitada en el cerebro, comparados con la oxicodona. No se han establecido las enzimas responsables de las vías de la Cetoreducción y la glucuronidación, en el metabolismo de la oxicodona. Excreción: La oxicodona y sus metabolitos, se excretan principalmente a través de los riñones. Se han reportado las cantidades medidas en la orina de la siguiente manera: Oxicodona libre y conjugada 8.9%, Noroxicodona libre 23%, oximorfona libre menor a un 1%, oximorfona conjugada 10%, noroximorfona libre y conjugada 14%, metabolitos libres y conjugados reducidos hasta en un 18%. La evacuación plasmática total fue aproximadamente de 1.4 L/min en adultos. Poblaciones Especiales: Personas Mayores (≥ 65 años): Las concentraciones de Oxicodona en el plasma son solo afectadas nominalmente por la edad, siendo un 15% más altas en personas mayores, comparadas con las de los jóvenes (edades 21-45). Género: A través de estudios farmacocinéticos individuales, las concentraciones promedio de oxicodona en el plasma para las mujeres, fueron hasta 25% más altas que para los hombres, sobre una base de un ajuste del peso corporal. Se desconoce la razón de esta diferencia [ver Uso en Poblaciones Específicas]. Insuficiencia Renal: Los datos de un estudio farmacocinético, que incluyó 13 pacientes con insuficiencia renal leve a severa (depuración de creatinina < 60 mL/min), mostraron concentraciones pico o máximas de oxicodona y noroxicodona en el plasma, 50% y 20% más altas respectivamente y valores AUC de oxicodona, noroxicodona y oximorfona 60%, 50%, y 40% más altos, que en las personas normales, respectivamente. Esto estuvo acompañado por un aumento en la sedación, pero no por diferencias en la tasa respiratoria, la constricción pupilar u otras mediciones varias del efecto del medicamento. Hubo un aumento en la eliminación media t½ de 1 hora, para la oxicodona. Insuficiencia Hepática: Los datos de un estudio que incluyó 24 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, mostraron concentraciones plasmáticas pico de oxicodona y noroxicodona 50% y 20% más altas respectivamente, que en las personas saludables. Los valores de AUC fueron 95% y 65% más altos respectivamente. Las concentraciones pico de oximorfona en el plasma y los valores AUC fueron inferiores en un 30% y en un 40%. Estas diferencias estuvieron acompañadas por aumentos en algunos, pero no en todos los efectos del medicamento. La eliminación media t½ de la oxicodona, aumentó a las 2.3 horas. Interacciones Medicamentosas: Inhibidores CYP3A4: CYP3A4 es la mayor enzima involucrada en la formación de la noroxicodona. La coadministración de OxyContin ORF® (10 mg en una sola dosis) y del inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (200 mg dos veces al día), aumentaron AUC y Cmax de la oxicodona, en un 170% y un 100%, respectivamente [ver Interacciones de los Medicamentos]. Inductores de CYP3A4: Un estudio publicado mostró que la coadministración de la rifampicina, un inductor enzimático metabolizador de los medicamentos, disminuyó los valores de AUC y de Cmax de oxicodona, en un 86% y en un 63%, respectivamente [ver Interacciones de los Medicamentos]. Inhibidores de CYP2D6: La oxicodona se metaboliza parcialmente en oximorfona, mediante el CYP2D6. Ya que esta vía puede ser bloqueada por una variedad de medicamentos, tales como ciertas medicinas cardiovasculares (ej., la quinidina) y antidepresivos (ej., la fluoxetina), no se ha demostrado que tal bloqueo sea clínicamente significativo con OxyContin ORF® [ver Interacciones].
Toxicología
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad: Carcinogénesis: No se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la oxicodona. Mutagénesis: La oxicodona fue genotóxica, en un ensayo en linfoma de ratón en concentraciones de 50 mcg/mL o mayores, con activación metabólica y de 400 mcg/mL o mayores, sin activación metabólica. Se observó clastogenicidad con la oxicodona, en presencia de activación metabólica, en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos, en concentraciones mayores o iguales a 1250 mcg/mL, a las 24 horas más no a las 48 horas de exposición. En un segundo ensayo de aberración cromosómica con linfocitos humanos, no se observó clastogenicidad estructural, con o sin activación metabólica; sin embargo, en ausencia de activación metabólica, la oxicodona aumentó las aberraciones cromosómicas numéricas (poliploidía). La oxicodona no fue genotóxica en los siguientes estudios: S. typhimurium Ames y prueba E. coli, con y sin activación metabólica en concentraciones hasta de 5000 mg/placa, la prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos (en ausencia de activación metabólica), en concentraciones hasta de 1500 mg/mL y con activación después de 48 horas de exposición en concentraciones de hasta 5000 mg/mL y en el ensayo de micronúcleos de médula ósea in vivo en ratones (a niveles de plasma hasta de 48 mg/mL). Deterioro de la Fertilidad: En un estudio de rendimiento reproductivo, se les administró a unas ratas una dosis una vez al día por sonda nasogástrica del vehículo o clorhidrato de oxicodona (0.5, 2, y 8 mg/kg). Las ratas macho fueron dosificadas durante 28 días antes de cohabitar con las hembras, durante la cohabitación y hasta la necropsia (2-3 semanas después del apareamiento). Las hembras fueron dosificadas durante 14 días antes de la cohabitación con los machos, durante la cohabitación y hasta el día 6 de la gestación. El clorhidrato de oxicodona, no afectó la función reproductiva ni en las ratas macho ni las hembras, en ninguna de las dosis de prueba (≤ 8 mg/kg/día).
Indicaciones
La indicación aprobada para OxyContin ORF® es Analgésico Narcótico. OxyContin ORF® se utiliza para el manejo del dolor moderado a severo cuando se requiere un analgésico opioide. Limitaciones de uso: OxyContin ORF® no se debe utilizar: Como un analgésico cuando se requiere (a necesidad). Para dolor de intensidad leve o que se espera que no se extienda por un periodo de tiempo prolongado. Para dolor agudo. En el periodo postoperatorio inmediato (las primeras 24 horas luego de la cirugía) en pacientes que anteriormente no tomen el medicamento, debido a que su seguridad en este ajuste no ha sido establecido. Para dolor postoperatorio a menos que el paciente ya esté recibiendo terapia opioide crónica antes de la cirugía, o si el dolor postoperatorio se espera que sea moderado a severo y persista por un periodo de tiempo prolongado. OxyContin ORF® a una dosis mayor de 40 mg, o un total de dosis diaria mayor de 80 mg solo se indica para pacientes en los cuales se ha establecido la tolerancia a un opioide de potencia comparable. Los pacientes considerados tolerantes a opioides son aquellos que están tomando al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 mcg de fentanilo transdérmico/hora, 30 mg de oxicodona oral al día, 8 mg oral de hidromorfona oral al día, 25 mg oral de oximorfona al día, o una dosis equivalente de analgésicos de otro opioide por una semana o más.
Dosificación
Dosificación Inicial: Inicie el régimen de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta la experiencia anterior del paciente en el tratamiento analgésico. Monitorice a los pacientes estrechamente en cuanto a depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas al iniciar la terapia con OxyContin ORF® [ver Advertencias]. Considere los siguientes factores cuando seleccione una dosis inicial de OxyContin ORF®: Dosis diaria total, potencia, y cualquier opioide anterior que el paciente haya estado tomando anteriormente; Confiabilidad del estimado relativo de potencia utilizado para calcular la dosis equivalente de oxicodona necesaria (Nota: los estimados de potencia pueden variar con la vía de administración); Grado de experiencia y tolerancia del paciente a los opioides; Condición general y estado médico del paciente; Medicamentos concomitantes; Clase y severidad de dolor del paciente. Uso de OxyContin ORF® como Primer Analgésico Opioide: Inicie la terapia con 10 mg cada 12 horas. Conversión de otras Formulaciones Orales de Oxicodona a OxyContin ORF®: Los pacientes que reciben otras formulaciones orales de oxicodona pueden pasarse a OxyContin ORF® administrando la mitad de la dosis diaria total oral de oxicodona del paciente como OxyContin ORF® cada 12 horas. Conversión de otros Opioides a OxyContin ORF®: Aunque hay tablas útiles de equivalentes orales y parenterales, existe variación sustancial entre pacientes en cuanto a la potencia relativa de diferentes medicamentos y formulaciones opioides. No existen recomendaciones específicas debido a la falta de evidencia sistemática de estos tipos de sustituciones de analgésicos. Como tal, es más seguro subestimar el requerimiento total de oxicodona oral 24 horas de un paciente y suministrar medicamentos de rescate (por ejemplo, opioides de liberación inmediata) que sobrestimar y precipitar una reacción adversa. En general, comience con la mitad del requerimiento estimado diario de oxicodona como el estimado inicial de OxyContin ORF®, luego divida en dos dosis tomadas cada 12 horas y maneje la analgesia inadecuada mediante suplementación de Oxicodona de liberación inmediata, idealmente oxicodona de liberación inmediata. Existen datos publicados de potencia relativa y pueden consultarse en la guías de práctica clínica como las publicadas por autoridades en el campo de la medicina del dolor, pero estas proporciones son aproximaciones. Considere comunicarse con las sociedades profesionales médicas o farmacéuticas específicas para más información sobre cómo convertir con seguridad a los pacientes de un opioide a otro. Conversión de Fentanilo Transdérmico a OxyContin ORF®: Dieciocho horas después de remover el parche transdérmico de fentanilo, se puede iniciar el tratamiento con OxyContin ORF®. Aunque no ha existido una evaluación sistemática de esta conversión, una dosis conservadora de Oxicodona, aproximadamente 10 mg cada 12 horas de OxyContin ORF®, debe ser inicialmente sustituida por cada parche transdérmico de fentanilo de 25mcg/hora. Siga estrechamente al paciente durante la conversión de fentanilo transdérmico por OxyContin ORF®, ya que existe poca experiencia documentada con esta conversión. Titulación y Mantenimiento de Terapia: Individualmente titule OxyContin ORF® en una dosis que suministre analgesia adecuada y que minimice las reacciones adversas. Continuamente revalúe a los pacientes que reciben OxyContin ORF® para evaluar el mantenimiento de control del dolor y la incidencia relativa de reacciones adversas. Durante la terapia crónica, especialmente para dolor no relacionado con cáncer (o dolor asociado con otra enfermedad terminal) periódicamente vuelva a evaluar la necesidad continua de uso de analgésicos opioides. Si el nivel de dolor aumenta, trate de identificar la causa del aumento del dolor, ajustando al mismo tiempo la dosis de OxyContin ORF® para disminuir el nivel de dolor. Como las concentraciones plasmáticas de estado estable son aproximadas en 1 día, se pueden hacer ajustes de la dosis de OxyContin ORF® cada 1 a 2 días. Los pacientes que experimentan progreso del dolor pueden requerir ajuste de la dosis o medicamento de rescate con una dosis adecuada de un opioide de liberación inmediata y medicamento no opioide. Si se observan signos de reacciones adveras excesivas relacionadas con el opioide, se puede reducir la siguiente dosis. Ajuste la dosis para obtener un equilibrio apropiado entre el manejo del dolor y las reacciones adversas relacionadas con el opioide. No existen estudios clínicos bien controlados que evalúen la seguridad y eficacia con dosis más frecuente que la dosis cada 12 horas. Como una guía, la dosis total diaria de oxicodona usualmente se puede aumentar en 25% a 50% de la dosis actual, cada vez que clínicamente se indica un aumento. Pacientes con Disfunción Hepática: Para pacientes con disfunción hepática, comience la dosificación de los pacientes de 1/3 a 1/2 de la dosis inicial usual seguida por titulación cuidadosa de la dosis [ver Farmacología]. Suspensión de OxyContin ORF®: Cuando el paciente ya no requiere terapia con tabletas de OxyContin ORF®, utilice una titulación de reducción gradual de la dosis para prevenir signos y síntomas de abstinencia en el paciente físicamente dependiente. No suspenda de manera abrupta OxyContin ORF®. Administración de OxyContin ORF®: Indique a sus pacientes que ingieran las tabletas de OxyContin ORF® enteras. Las tabletas no se deben triturar, disolver o masticar debido al riesgo de liberación y absorción rápida de una dosis potencialmente fatal de oxicodona [ver Advertencias]. Dé instrucciones a los pacientes para que tomen una tableta de OxyContin ORF® cada vez y con suficiente agua para garantizar la deglución completa inmediatamente después de colocarse la tableta en la boca [ver Advertencias e Información de Indicaciones al Paciente]. Formas de dosis y concentraciones: 10 mg tabletas recubiertas de liberación controlada. 20 mg tabletas recubiertas de liberación controlada. 40 mg tabletas recubiertas de liberación controlada.
Contraindicaciones
OxyContin ORF® está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad conocida a Oxicodona, o en cualquier situación en la que los opiáceos estén contraindicados. Esto incluye pacientes con significativa depresión respiratoria y pacientes con asma bronquial o hipercapnia aguda o severa. Y otras afecciones respiratorias de tipo obstructivo o restrictivo. Está contraindicado en cualquier paciente que tiene o presenta la sospecha de tener íleo paralítico. Embarazo y Lactancia.
Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido descritas en otros lugares de la información para prescribir: Depresión respiratoria [ver, Advertencias y Precauciones, Sobredosis]. Depresión del SNC [ver Interacciones, y Sobredosis]. Efectos hipotensivos [ver Advertencias, y Sobredosis]. Abuso de medicamento, adicción, o dependencia [ver Abuso y Dependencia]. Efectos Gastrointestinales [ver Advertencias]. Convulsiones [ver Advertencias]. Experiencia en Estudios Clínicos: Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la practica. La seguridad de OxyContin ORF® se evaluó en estudios clínicos doble ciego que incluyeron 713 pacientes con dolor moderado a severo de varias etiologías. En los estudios de etiqueta abierta de dolor por cáncer, 187 pacientes recibieron OxyContin ORF® en dosis diarias totales desde 30 mg hasta 640 mg por día. La dosis diaria total fue aproximadamente 105 mg por día. OxyContin ORF® puede aumentar el riesgo de reacciones adversas serias como las observadas con otros analgésicos opioides, incluyendo depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, depresión circulatoria, hipotensión, o shock [ver Sobredosis]. Reacciones adversas más comunes ( > 5%) reportadas por pacientes en estudios clínicos que compararon OxyContin ORF® con placebo se presentan en la Tabla 1 siguiente:


En estudios clínicos, se reportaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con OxyContin ORF® con una incidencia entre 1% y 5%: Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gastritis Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: escalofrío, fiebre. Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia. Trastorno del musculoesquelético y del tejido conectivo: espasmos. Trastornos Psiquiátricos: sueños anormales, ansiedad, confusión, disforia, euforia, insomnio, nerviosismo, anormalidades del pensamiento. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea, hipo. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: exantema. Trastornos vasculares: hipotensión postural. Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos del 1% de pacientes incluidos en los estudios clínicos: Trastornos hematológicos y del sistema linfático: linfadenopatía. Trastornos auditivos y del laberinto: tinnitus. Trastornos oculares: visión anormal. Trastornos gastrointestinales: disfagia, eructos, flatulencia, trastorno gastrointestinal, aumento del apetito, estomatitis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: síndrome de abstinencia (con y sin convulsiones) edema, edema periférico, sed, malestar general, dolor torácico, edema facial. Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: lesión accidental. Investigaciones: depresión segmento ST. Trastornos del metabolismo y nutrición: deshidratación. Trastornos del sistema nervioso: síncope, migraña, marcha anormal, amnesia, hipercinesia, hipoestesia, hipotonía, parestesia, desorden del habla, estupor, temblor, vértigo, trastorno del gusto. Trastorno psiquiátrico: depresión, agitación, despersonalización, inestabilidad emocional, alucinaciones. Trastornos renales y urinarios: disuria, hematuria, poliuria, retención urinaria. Trastornos del sistema reproductor y seno: Disfunción eréctil. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: aumento de la tos, alteración de la voz. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: piel reseca, dermatitis exfoliativa. Experiencia Post-Mercadeo: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso después de la aprobación de oxicodona de liberación controlada: abuso, adicción, amenorrea, colestasis, muerte, caries dental, aumento de las enzimas hepáticas, hiperalgesia, hiponatremia, íleo, hipertonía muscular, sobredosis, palpitaciones (en el contexto de la abstinencia), convulsiones, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, y urticaria. Se ha reportado anafilaxis con los ingredientes contenidos en OxyContin ORF®. Informe a los pacientes como reconocer una reacción y cuando acudir al médico. Además de los eventos enumerados antes, se han reportado los siguientes, posiblemente debido a la ingestión y propiedad hidrogelificante de la tableta: asfixia, náuseas, regurgitación, obstrucción de las tabletas en la garganta y dificultad para ingerir la tableta.
Advertencias
Abuso Potencial: OxyContin ORF® contiene oxicodona, un agonista opioide y una sustancia contralada. Se puede abusar de oxicodona en una forma similar a otros agonistas opioides legales o ilícitos. Los agonistas opioides son buscados por los abusadores de drogas y por las personas con trastornos de adicción y están sujetos a desviación delictiva. Considere estos riesgos cuando formula o suministre OxyContin ORF® en situaciones donde existe preocupación acerca del aumento de riesgo de uso indebido, abuso, o delito. Las preocupaciones acerca del abuso, adicción y delito no deben, sin embargo, impedir el manejo adecuado del dolor. Evalúe el riesgo de cada paciente de abuso o adicción de opioides antes de formular OxyContin ORF®. El riesgo del uso de opioides se aumenta en pacientes con antecedente personal o familiar de abuso de sustancias (incluyendo abuso de drogas o de alcohol o adicción) o enfermedad mental (por ejemplo, depresión mayor). Los pacientes con riesgo aumentado pueden todavía ser tratados adecuadamente con formulaciones de opioide de liberación modificada; sin embargo, estos pacientes requerirán monitoreo intenso de los signos de uso indebido, abuso o adicción. Monitoree rutinariamente todos los pacientes que utilicen opioides en cuanto a signos de uso indebido, abuso y adicción, porque estos medicamentos constituyen un riesgo de adicción incluso bajo uso médico apropiado. El uso indebido o el abuso de OxyContin ORF® triturando, masticando, aspirando o inyectando el producto disuelto, producirá una liberación incontrolada de opioide y puede plantear un riesgo significativo que podría producir sobredosis y muerte [ver Abuso y Dependencia de Drogas, y Sobredosis]. Comuníquese y asesórese con profesionales calificados (por ejemplo especialistas en dolor y cuidados paliativos, psiquiatras o toxicólogos) para obtener información sobre cómo evitar y detectar el abuso o el delito con este producto. Depresión Respiratoria que pone en Peligro la Vida: La depresión respiratoria es el principal riesgo de los agonistas opioides, incluyendo OxyContin ORF®. La depresión respiratoria si no se reconoce y se trata inmediatamente, puede provocar paro respiratorio y muerte. La depresión respiratoria de opioides se manifiesta por una reducción de la urgencia de respirar y una disminución de la tasa de respiración, a menudo asociada con el patrón de respiración "suspiro" (respiraciones profundas separadas por pausas anormalmente prolongadas). La retención de dióxido de Carbono (CO2) de la depresión respiratoria inducida por opioide puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides. El manejo de la depresión respiratoria puede incluir observación estrecha, mediadas de apoyo y uso de antagonistas opioides, dependiendo del estado clínico del paciente [ver Sobredosis]. La depresión respiratoria seria que pone en peligro la vida o fatal puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de OxyContin ORF®, el mayor riesgo sucede durante el inicio de la terapia o luego de un aumento de la dosis. Monitoree estrechamente a los pacientes en cuanto a la depresión respiratoria cuando inicie la terapia con OxyContin ORF® y luego de aumentos de la dosis. Instruya a sus pacientes contra el uso por personas diferentes del paciente para los cuales se formuló OxyContin ORF®. Recuerde mantener el OxyContin ORF® fuera del alcance de los niños, ya que el uso inapropiado puede producir depresión respiratoria fatal. Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, es esencial la dosificación y titulación adecuada de OxyContin ORF® [ver Dosis y Administración]. La sobrestimación de la dosis de OxyContin ORF® cuando los pacientes se pasan de otro producto opioide puede producir sobredosis fatal con la primera dosis. La depresión respiratoria también se ha reportado con el uso de opioides de liberación modificada cuando se utilizan como se recomiendan y no hay uso indebido ni abuso. Para reducir aún más el riesgo de depresión respiratoria, tenga en cuenta lo siguiente: Es esencial la dosificación y la titulación adecuada y OxyContin ORF®, solo se debe formular por profesionales de la salud que son suficientemente conocedores del uso de opioides potentes para el manejo del dolor crónico. La dosis de OxyContin ORF® de 60 mg y 80 mg son solamente para uso en pacientes tolerantes a los opioides. La ingestión de estas concentraciones de tabletas (60 mg y 80 mg) de OxyContin ORF® pueden causar depresión respiratoria fatal cuando se administran a pacientes que no son tolerantes a dosis altas de opioides. Indique a los pacientes para que ingieran las tabletas OxyContin ORF® enteras. Las tabletas no se deben triturar, disolver o masticar. La dosis resultante de OxyContin ORF® puede ser fatal, particularmente en personas que no han tomado opioides. OxyContin ORF® está contraindicado en pacientes con depresión respiratoria y en pacientes con condiciones que aumentan el riesgo de depresión respiratoria que pone en peligro la vida [ver Contraindicaciones]. Exposición Accidental: La ingestión accidental de OxyContin ORF®, especialmente en niños, puede producir una sobredosis fatal de oxicodona. Pacientes Ancianos, Caquécticos y Debilitados: La depresión respiratoria es más probable que ocurra en ancianos, pacientes con caquexia o debilitados ya que ellos pueden tener una farmacocinética alterada o depuración alterada comparados con pacientes más jóvenes o sanos. Por tanto, monitorice a estos pacientes estrechamente, especialmente cuando inicia y titula OxyContin ORF® y cuando OxyContin ORF® se administra junto con otros medicamentos que deprimen la respiración [ver Advertencias]. Uso en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Crónica: Monitorice a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o cor pulmonale y pacientes que tienen una reserva respiratoria sustancialmente disminuida, hipoxia, hipercapnia, o depresión respiratoria "pre-existente por depresión respiratoria, particularmente cuando se inicia la terapia y la titulación con OxyContin ORF®, ya que en estos pacientes, incluso las dosis terapéuticas usuales de OxyContin ORF® pueden disminuir el impulso respiratorio hasta el punto de apnea [ver Advertencias]. Considere el uso de analgésicos alternativos no opioides en estos pacientes, si es posible. Interacciones con Alcohol, Depresores del SNC, y drogas ilícitas: La hipotensión, y la sedación profunda, el coma o depresión respiratoria pueden producirse si OxyContin ORF® se utiliza junto con otros depresores del SNC (por ejemplo, sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos, relajantes musculares, otros opioides). Cuando se considera el uso de OxyContin ORF® en un paciente que toma depresores del SNC, evalúe la duración del uso del depresor del SNC y la respuesta del paciente, incluyendo el grado de tolerancia que ha desarrollado a la depresión del SNC. Además, considere si el paciente consume alcohol y o drogas ilícitas que pueden causar depresión del SNC. Si se debe iniciar terapia con OxyContin ORF® en un paciente que toma depresores del SNC, comience con una dosis de OxyContin ORF® más baja que la usual y monitorice a los pacientes en cuanto a los signos de sedación y depresión respiratoria y tenga en cuanta utilizar una dosis menor del depresor del SNC concomitante [ver Interacciones]. Efectos Hipotensivos: OxyContin ORF® puede causar hipotensión severa incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Hay un aumento del riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya ha estado comprometida por una reducción del volumen de sangre o administración concomitante de algunos medicamentos depresores del SNC (por ejemplo, fenotiacinas o anestésicos generales) [ver Interacciones]. Monitorice estos pacientes en cuanto a los signos de hipotensión después de iniciar o de titular la dosis de OxyContin ORF®. En pacientes con shock circulatorio, OxyContin ORF® puede causar vasodilatación que puede también reducir el gasto cardiaco y la presión arterial. Evite el uso de OxyContin ORF® en pacientes con shock circulatorio. Uso en Pacientes con Trauma Craneoencefálico o Aumento de la Presión Intracraneana: Monitorice a los pacientes que toman OxyContin ORF® que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneanos de retención de CO2 (por ejemplo, los pacientes con evidencia de aumento de la presión intracraneana o de tumores cerebrales) en cuanto a signos de sedación y depresión respiratoria, particularmente cuando inician la terapia con OxyContin ORF®. OxyContin ORF® puede reducir el impulso respiratorio, y la retención resultante de CO2 también puede aumentar la presión intracraneana. Los opioides también pueden empeorar el curso clínico en un paciente con una lesión craneoencefálica. Evite el uso de OxyContin ORF® en pacientes con deterioro de la conciencia o en coma. Dificultad para Ingerir y Riesgo por Obstrucción en Pacientes en Riesgo Debido a Lumen Gastrointestinal Pequeño: Han existido reportes post-mercadeo de dificultad en la ingestión de tabletas de OxyContin ORF®. Estos reportes incluyeron asfixia, náuseas, regurgitación y tabletas atascadas en la garganta. Indique a los pacientes para que no remojen, que no laman o que no humedezcan las tabletas de OxyContin ORF® antes de colocarlas en la boca, y tome una tableta a la vez con suficiente agua para asegurar completa ingestión inmediatamente después de colocarla en la boca. Existen raros reportes post-mercadeo de caso de obstrucción intestinal, y exacerbación de la diverticulitis, algunas de las cuales han requerido intervención médica para remover la tableta. Los pacientes con trastornos GI subyacentes como cáncer esofágico o cáncer de colon con un pequeño lumen gastrointestinal están en mayor riesgo de desarrollar estas complicaciones. Considere el uso de un analgésico alternativo en pacientes que tienen dificultad para ingerir y pacientes en riesgo por trastornos GI subyacentes que producen un lumen gastrointestinal pequeño. Uso en Pacientes con Condiciones Gastrointestinales: OxyContin ORF® está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal, incluyendo íleo paralitico. La oxicodona en OxyContin ORF® puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Monitoree a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluyendo pancreatitis aguda, en cuanto a empeoramiento de los síntomas. Los opioides pueden causar un aumento en la amilasa del suero. Uso en Pacientes con Trastornos Convulsivos o epilepsia: La oxicodona en OxyContin ORF® puede agravar las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos, y puede inducir o agravar los ataques en algunos medios clínicos. Monitorice a los pacientes con una historia de trastornos de convulsiones en cuento al empeoramiento de las convulsiones durante la terapia con OxyContin ORF®. Prevención de la Abstinencia: Evite el uso de la mezcla de analgésicos agonistas/antagonistas (es decir pentazocina, nalbufina, y butorfanol) en pacientes que han recibido o están recibiendo un curso de terapia con un analgésico agonista opioide completo, incluyendo OxyContin ORF®. En estos pacientes, la mezcla de analgésicos agonistas/antagonistas puede reducir el efecto analgésico y/o puede precipitar los síntomas del abstinencia. Cuando se suspenda OxyContin ORF®, disminuya la dosis gradualmente [ver Dosis y Administración]. No suspenda OxyContin ORF® de forma abrupta. Conducción y Operación de Maquinaria: OxyContin ORF® puede afectar las habilidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente riesgosas, como conducir un auto u operar maquinaria. Advierta a los pacientes para que no conduzcan ni operen vehículos o maquinaria peligrosa a menos que ellos sean tolerantes a los efectos de OxyContin ORF® y sepan cómo reaccionarán a la medicación. Inhibidores e Inductores del Citocromo P450 3A4: Como la isoenzima CYP3A4 juega un papel fundamental en el metabolismo de OxyContin ORF®, los medicamentos que alteran la actividad de CYP3A4 pueden causar cambios en la depuración de oxicodona lo cual puede provocar cambios en la concentración plasmática de oxicodona. La inhibición de la actividad de CYP3A4 por sus inhibidores, como los antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), agentes antifúngicos tipo azol (por ejemplo, ketoconazol), y los inhibidores de proteasas (por ejemplo, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de oxicodona y prolongar los efectos del opioide. Los inductores de CYP450, como rifampicina, carbamazepina y fenitoina, pueden inducir el metabolismo de oxicodona y por tanto, pueden causar aumento de la depuración del medicamento que podría provocar disminución de las concentraciones plasmáticas de oxicodona, falta de eficacia, o posiblemente, desarrollo de un síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado dependencia física a oxicodona. Si es necesaria la coadministración, se aconseja precaución y cautela cuando se inicia el tratamiento con OxyContin ORF® en pacientes que actualmente toman, o que descontinuaron inhibidores o inductores de CYP3A4. Evalúe a estos pacientes a intervalos frecuentes y considere ajustes de la dosis hasta cuando se logren efectos estables del medicamento [ver Interacciones, y Farmacología]. Monitorización del Laboratorio: No toda prueba de medicamento en la orina para "opioides" u "opiáceos" detecta la oxicodona confiablemente, especialmente aquellos diseñados para uso en el consultorio. También muchos laboratorios reportarán concentraciones del medicamento en la orina por debajo de un valor de corte especificado como negativo. Por tanto, si la prueba de orina para oxicodona se considera en el manejo clínico de un paciente individual, asegúrese de que la sensibilidad y la especificidad de la prueba sea apropiada, y considere la limitación de la prueba utilizada cuando se interpretan los resultados.
Dependencia
Sustancia Controlada: OxyContin ORF® contiene oxicodona, una sustancia controlada de acuerdo a la legislación con un alto potencial de abuso similar a otros opioides incluyendo fentanilo, hidromorfona, metadona, morfina y oximorfona. OxyContin ORF® puede ser abusado y está sujeto a uso indebido, adicción, y desvío delictivo [ver Advertencias]. El contenido alto de la sustancia en formulaciones de liberación prolongada agrega el riesgo de resultados adversos por abuso y uso indebido. Abuso: El abuso de OxyContin ORF® plantea un riesgo de sobredosis y muerte. Este riesgo se incrementa con el compromiso de la tableta y con el abuso concurrente de alcohol y otras sustancias. Todos los pacientes tratados con opioides requieren monitorización cuidadosa en cuanto a signos de abuso y adicción, ya que el uso de productos analgésicos opioides contiene el riesgo de adicción incluso con uso médico adecuado. La adicción a la sustancia es una enfermedad tratable, utilizando un método multidisciplinario, pero la recaída es común. El abuso de la sustancia es el uso intencional no terapéutico de un medicamento de prescripción o un medicamento de venta libre, incluso una sola vez, por sus efectos psicológicos o fisiológicos. El abuso de medicamentos incluye pero no se limita a los siguientes ejemplos de usos:, el uso de de prescripción o de venta libre para drogarse o el uso de esteroides con el fin de alcanzar un aumento del rendimiento y acumulación muscular. La adicción de sustancias es un grupo de fenómenos de comportamiento, cognitivos y fisiológicos que se desarrollan después de uso repetido de la sustancia e incluyen: un fuerte deseo de tomar el medicamento, dificultades para controlar su uso, persistir en su uso a pesar de sus consecuencias nocivas, una prioridad más alta dada al uso del medicamento comparado con otras actividades y obligaciones, aumento de tolerancia, y algunas veces retraimiento físico. El comportamiento de "Búsqueda de la droga" es muy común en adictos y en abusadores de de sustancias. Las tácticas de búsqueda de la droga incluyen llamadas o visitas de emergencia cerca al final de las horas de consulta, rechazo para someterse a un examen adecuado, prueba o remisión, reclamos repetidos de pérdida de fórmulas, uso indebido de las prescripciones y renuencia a suministrar registros médicos previos o información de contactos para otros médicos tratantes. La visita a múltiples médicos formuladores (Doctor Shopping en inglés) para obtener prescripciones adicionales es común entre los abusadores de sustancias y personas que sufren de adicción no tratada. La preocupación en el logro del adecuado alivio del dolor puede ser comportamiento apropiado en un paciente con poco control del dolor. El abuso y la adicción son separados y distintos de la dependencia física y la tolerancia. Los médicos deben saber que la adicción puede no estar acompañada por tolerancia concomitante y síntomas de dependencia física en todos los adictos. Además, el abuso de opioides puede ocurrir en ausencia de adicción verdadera. OxyContin ORF®, como otros opioides, puede ser desviado para uso no médico por canales ilícitos de distribución. Se requiere por ley, y se aconseja con insistencia el mantenimiento cuidadoso de información de prescripción, incluyendo cantidad, frecuencia y solicitudes de renovación de prescripciones médicas. La evaluación apropiada del paciente, las prácticas de prescripción adecuada, la reevaluación periódica de la terapia, y el suministro adecuado y almacenamiento, son medidas apropiadas que ayudan a reducir el abuso de medicamentos opioides. Riesgos Específicos de abuso de OxyContin ORF®: OxyContin ORF® es solamente para uso oral. El abuso de OxyContin ORF® plantea un riesgo de sobredosis y muerte. El abuso puede ocurrir tomando las tabletas enteras en cantidades mayores que las prescritas o sin un objetivo legítimo, triturando y masticando o aspirando la formulación triturada o inyectando una solución hecha de la formulación triturada. El riesgo de sobredosis o muerte se aumenta con el uso concomitante de OxyContin ORF® con alcohol y otros depresores del sistema nerviosos central. Tomar OxyContin ORF® roto, triturado, masticado, cortado o disuelto aumenta la liberación del fármaco e incrementa el riesgo de sobredosis y muerte. Con abuso parenteral, los ingredientes inactivos de OxyContin ORF® pueden producir la muerte, necrosis del tejido local, infección, granulomas pulmonares, y aumento del riesgo de endocarditis y lesión cardiaca valvular. El abuso parenteral de la sustancia comúnmente está asociado con transmisión de enfermedades infecciosas, como hepatitis y VIH. Estudios sobre la Disuasión el Abuso: OxyContin ORF® está formulado con ingredientes inactivos que se proponen hacer que sea más difícil manipular la tableta para uso indebido y abuso. Con el fin de describir los resultados de los estudios de las características de disuasión del abuso de OxyContin ORF® que tienen como resultado un cambio en la formulación, en esta sección, la formulación original de OxyContin ORF® que ya no es comercializada, se denominará como "OxyContin® clásico" y el producto reformulado actualmente comercializado se denominará como OxyContin ORF®. Prueba In Vitro: Se realizaron estudios In vitro de manipulación física y química de la tableta para evaluar el éxito de diferentes métodos de extracción con el fin de combatir la formulación de liberación prolongada. Los resultados indican que, en relación con OxyContin® clásico, existe un aumento en la capacidad de OxyContin ORF® para resistir la trituración, rotura y disolución utilizando una variedad de herramientas y solventes. Los resultados de estos estudios también respaldan este hallazgo de OxyContin ORF® en relación con oxicodona de liberación inmediata. Cuando se sometió a un medio ambiente acuoso, OxyContin ORF® gradualmente forma un hidrogel viscoso (es decir una masa gelatinosa) que dificulta el paso por una aguja. Estudios Clínicos: En un estudio farmacodinámico de 5 periodos cruzados, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 30 usuarios recreacionales de opioides con una historia de abuso de sustancias intranasales recibieron tratamientos farmacológicos administrados intranasalmente de activo y placebo. Los cinco grupos de tratamiento recibieron tabletas de OxyContin ORF® 30 mg finamente trituradas, tabletas de OxyContin ORF® 30 mg trituradas en firma gruesa, tabletas de OxyContin® clásico 30 mg finamente trituradas, Clorhidrato de oxicodona 30 mg en polvo, y placebo. Los datos de OxyContin ORF® finamente triturado, OxyContin® clásico finamente triturado, y clorhidrato de oxicodona en polvo se describen como sigue. El gusto por la sustancia se midió en una escala bipolar de gusto por la sustancia de 0 a 100 donde 50 representa una respuesta neutra que indica ningún gusto o disgusto, 0 representa disgusto máximo y 100 representa gusto máximo. La respuesta a si el sujeto tomaría la sustancia de estudio de nuevo también se midió en una escala bipolar de 0 a 100 donde 50 representa una respuesta neutra, 0 representa la respuesta negativa más fuerte ("definitivamente no tomaría de nuevo el medicamento") y 100 representa la respuesta más fuerte ("definitivamente tomaría de nuevo el medicamento"). Veintisiete de los sujetos completaron el estudio. La dosificación incompleta se debió a gránulos que caían de las fosas nasales de los sujetos ocurrió 34% (n=10) de los sujetos con OxyContin ORF® finamente triturado, comparado con 7% (n=2) de sujetos con OxyContin® clásico finamente triturado y ninguno de los sujetos con clorhidrato de oxicodona en polvo. La administración intranasal de OxyContin ORF® finamente triturado estuvo asociada con un puntaje de gusto numéricamente menor por la sustancia en términos de promedio y mediana y un puntaje promedio y mediana menor de tomar de nuevo el medicamento, comparado con OxyContin® clásico finamente triturado o clorhidrato de oxicodona en polvo, como se resume en la Tabla 2.


La figura 1 muestra una comparación del gusto por la sustancia de OxyContin ORF® finamente triturado comparado con clorhidrato de oxicodona en polvo en sujetos que recibieron ambos tratamientos. El eje Y representa el porcentaje de sujetos que alcanzaron una reducción porcentual en el gusto por la sustancia para OxyContin ORF® versus clorhidrato de oxicodona en polvo mayor que o igual al valor en el Eje X. Aproximadamente 44% (n = 12) no tuvieron reducción en el gusto con OxyContin ORF® en relación con clorhidrato de oxicodona. Aproximadamente 56% (n = 15) de sujetos tuvieron alguna reducción en el gusto por la sustancia con OxyContin ORF® en relación con clorhidrato de oxicodona. Treinta y tres por ciento (n = 9) de los sujetos tuvo una reducción de al menos 30% en el gusto por la sustancia con OxyContin ORF® comparado con clorhidrato de oxicodona, de aproximadamente 22% (n= 6) de sujetos tuvieron una reducción de al menos 50% en el gusto por la sustancia con OxyContin ORF® comparado con clorhidrato de oxicodona.


Los resultados de un análisis similar de gusto por la sustancia de OxyContin ORF® finamente triturado en relación con OxyContin® clásico triturado fueron comparables con los resultados de OxyContin ORF® finamente triturado en relación con clorhidrato de oxicodona en polvo. Aproximadamente 43% (n = 12) de sujetos no tuvieron reducción en el gusto con OxyContin ORF® en relación con OxyContin® clásico. Aproximadamente 57% (n = 16) de sujetos tuvo alguna reducción en el gusto por la sustancia 36% (n = 10) de sujetos tuvo una reducción de al menos 30% en el gusto por la sustancia, y aproximadamente 29% (n= 8) de sujetos tuvo una reducción de la menos 50% en el gusto por la sustancia con OxyContin ORF® comparado con OxyContin® clásico. Resumen: Los datos in vitro demuestran que OxyContin ORF® tiene propiedades fisicoquímicas que se espera hagan difícil el abuso por vía inyectable. Los datos del estudio clínico, junto con el apoyo de los datos in vitro también indican que OxyContin ORF® tiene propiedades fisicoquímicas que se espera reduzcan el abuso en el caso de la vía intranasal. Sin embargo, el abuso de OxyContin ORF® por estas vías, así como por la vía oral todavía es factible. Datos adicionales, incluyendo datos epidemiológicos, cuando existan, podrán suministrar más información sobre el impacto de la formulación actual de OxyContin ORF® en relación con el riesgo de abuso de la sustancia. De acuerdo con esto, esta sección puede será actualizada en el futuro. OxyContin ORF® contiene oxicodona, un agonista opioide y sustancia controlada con una propensión al abuso similar a otros agonistas opioides, legales o ilícitos, incluyendo fentanilo, hidromorfona, metadona, morfina y oximorfona. OxyContin ORF® se puede abusar y es objeto de uso indebido, adicción, desviación punitiva [ver Advertencias, y Dependencia]. Dependencia: Tanto la tolerancia como la dependencia física pueden desarrollarse durante la terapia crónica con opioides. La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de opioides para mantener un efecto definido como analgesia (en ausencia de progreso de la enfermedad u otros factores externos). La tolerancia puede ocurrir tanto para efectos deseados como para efectos indeseados de los medicamentos, y puede desarrollarse a diferentes tasas para diferentes efectos. La dependencia física produce síntomas de abstinencia después de suspensión abrupta o de una reducción significativa de la dosis del medicamento. La abstinencia también puede precipitarse mediante la administración de medicamentos con actividad de antagonistas opioides, por ejemplo, naloxona, nalmefeno, o analgésicos agonistas/antagonistas mezclados (pentazocina, butorfanol, nalbufina). La dependencia física puede no ocurrir en un grado clínicamente significativo hasta después de varios días a semanas de uso continuo de opioides. OxyContin ORF® no debe suspenderse de manera abrupta [ver Dosis y Administración]. Si OxyContin ORF® se suspende abruptamente en un paciente físicamente dependiente, puede ocurrir un síndrome de abstinencia. Algunas o todas las condiciones siguientes pueden caracterizar este síndrome: inquietud, epifora, rinorrea, bostezos, diaforesis, escalofríos, mialgias y midriasis. Otros signos y síntomas también puede desarrollarse, incluyendo irritabilidad, ansiedad, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, calambres abdominales, insomnios, náuseas, anorexia, vómito, diarrea, o aumento de la presión arterial, frecuencia respiratoria, o ritmo cardiaco. Los niños nacidos de madres físicamente dependientes de los opioides también serán físicamente dependientes y podrán presentar dificultad respiratoria y signos de abstinencia [ver Uso en Poblaciones Específicas].
Interacciones
Depresores del SNC: El uso concurrente de OxyContin ORF® y otros depresores del sistema nerviosos central (SNC) incluyendo sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, y alcohol pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda o coma. Monitorice los pacientes que reciben depresores del SNC y OxyContin ORF® en cuanto a signos de depresión respiratoria e hipotensión, cuando se contempla esta terapia combinada, comience OxyContin ORF® en 1/3 a 1/2 de la dosis usual y considere el uso de una dosis menor del depresivo del SNC concomitante. Relajantes Musculares: Oxicodona puede aumentar la acción de bloqueo neuromuscular de los relajantes de músculos esqueléticos y producir un aumento del grado de depresión respiratoria. Monitorice los pacientes que reciben relajantes musculares y OxyContin ORF® en cuanto a signos de depresión respiratoria que pueden ser mayores que los esperados. Agentes que Afectan las Isoenzimas del Citocromo P450: Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de un inhibidor fuerte de CYP3A4, ketoconazol, con OxyContin ORF® aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de OxyContin ORF®. La inhibición de la actividad CYP3A4 por sus inhibidores, como los antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), agentes antifúngicos tipo azol (por ejemplo, ketoconazol), e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir), pueden prolongar los efectos del opioide. Si es necesaria la coadministración, se aconseja cautela cuando se inicia la terapia con, actualmente se está consumiendo, o suspendiendo de los inhibidores CYP3A4. Evalúe estos pacientes a intervalos frecuentes y considere ajustes de la dosis hasta cuando se logren efectos estables del medicamento [ver Farmacología]. Inductores de CYP3A4: Un estudio publicado indicó que la coadministración de rifampicina, un inductor de la enzima metabolizante del medicamento, disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas de oxicodona. Los inductores de CYP450, como rifampicina, carbamazepina, y fenitoina, pueden inducir el metabolismo de la oxicodona y por tanto, pueden causar aumento de la depuración de la droga que podría provocar la disminución en las concentraciones plasmáticas de oxicodona, falta de eficacia, o posiblemente, desarrollo de un síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado dependencia física a la oxicodona. Si la coadministración con OxyContin ORF® es necesaria, se aconseja precaución cuando se inicia la terapia concurrentemente, o la suspensión de los inductores de CYP3A4. Evalúe estos pacientes a intervalos frecuentes y considere ajustes de la dosis hasta que se logren los efectos estables del medicamento [ver Farmacología]. Inhibidores de CYP2D6: La Oxicodona es metabolizada en parte en oximorfona por medio de CYP2D6. Aunque esta vía puede ser bloqueada por una variedad de medicamentos como algunos medicamentos cardiovasculares (por ejemplo, quinidina) y antidepresivos (por ejemplo fluoxetina), este bloqueo no ha demostrado que tenga significancia clínica durante el tratamiento con oxicodona. Sin embargo, los médicos deben conocer esta posible interacción. Mezcla de Analgésicos Opioides Agonistas/Antagonistas: La mezcla de analgésicos agonistas/antagonistas (es decir, pentazocina, nalbufina, y butorfanol) generalmente no se deben administrar a un paciente que ha recibido o está recibiendo un curso de terapia con un analgésico agonista opioide puro como OxyContin ORF®. En esta situación, los analgésicos agonistas/antagonistas mezclados pueden reducir el efecto analgésico de oxicodona y pueden precipitar síntomas de abstinencia en estos pacientes. Diuréticos: Los opioides pueden reducir la eficacia de los diuréticos induciendo la liberación de la hormona antidiurética. Los opioides también pueden provocar retención aguda de orina causando espasmo del esfínter de la vejiga, particularmente en hombres con hipertrofia prostática. Anticolinérgicos: Los anticolinérgicos u otros medicamentos con actividad anticolinérgica cuando se usan concurrentemente con analgésicos opioides pueden producir aumento del riesgo de retención urinaria y/o estreñimiento severo que pueden provocar íleo paralítico. Monitoree los pacientes con signos de retención urinaria o con motilidad gástrica reducida cuando se utiliza OxyContin ORF® junto con medicamentos anticolinérgicos. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Embarazo Categoría B. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de oxicodona durante el embarazo. Con base en los datos limitados en humanos, existentes en la literatura, oxicodona no parece aumentar el riesgo de malformaciones congénitas. En estudios de reproducción animal y de toxicología del desarrollo, no se encontró evidencia de daño al feto. Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, la oxicodona se debe utilizar durante el embarazo solamente si se requiere claramente. Efectos Teratogénicos: El efecto de la oxicodona en la reproducción humana no ha sido adecuadamente estudiado. Los estudios con dosis orales de clorhidrato de oxicodona en ratas hasta 8 mg/kg/día y conejos hasta 125 mg/kg/día, equivalentes a 0.5 y 2.0 veces una dosis para humano adulto de 160 mg/día, respectivamente, en una base mg/m2, no revelaron evidencia de daño al feto debido a la oxicodona. En un estudio de toxicidad pre y post natal, las ratas hembras recibieron oxicodona durante la gestación y la lactancia. No hubo efectos a largo plazo en el desarrollo o efectos reproductivos en las crías [ver Toxicología]. Efectos no Teratogénicos: El clorhidrato de oxicodona se administró por vía oral a ratas hembras durante la gestación y la lactancia en un estudio de toxicidad pre y post natal. No hubo efectos relacionados con el medicamento sobre el desempeño reproductivo en estas hembras o efectos sobre el desarrollo o la reproducción a largo plazo en las crías nacidas de estas ratas. Se encontró disminución del peso corporal durante la lactancia y la fase inicial después del destete en la crías alimentadas por las madres que recibieron las dosis más altas utilizadas (6 mg/kg/día, equivalente aproximadamente a 0.4-veces la dosis para un humano adulto de 160 mg/día, en una forma mg/m2). Sin embargo, se recuperó el peso corporal de las crías. Trabajo de Parto y Parto: Los opioides cruzan la placenta y pueden producir depresión respiratoria y efectos psicofisiológicos en neonatos. OxyContin ORF® no se recomienda para uso en mujeres inmediatamente antes y durante trabajo de parto, cuando el uso de analgésicos de acción más corta u otras técnicas analgésicas son más apropiados. Ocasionalmente, los analgésicos opioides pueden prolongar el trabajo de parto mediante accion

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