Prospecto PRADAXA

Composición
Concentración 75mg: cada cápsula contiene: dabigatrán etexilato mesilato 86,48mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 75mg). Excipientes (ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, talco) cs. Concentración 110mg: cada cápsula contiene: dabigatrán etexilato mesilato 126,83mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 110mg). Excipientes (ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, talco) cs.
Indicaciones
Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.
Dosificación
Adultos: prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes luego de cirugía ortopédica mayor: la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es 220mg una vez por día administrado como 2 cápsulas de 110mg. Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan aumento del riesgo de sangrado; para estos pacientes la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 150mg una vez por día, tomado como 2 cápsulas de 75mg. Prevención de TEV luego de cirugía de reemplazo de rodilla: el tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse por vía oral dentro de 1-4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 10 días. Si la hemostasia no es adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día. Prevención de TEV luego de la cirugía de reemplazo de cadera: el tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 28-35 días. En caso de que la hemostasia no sea adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día. Dabigatrán etexilato debe tomarse con agua, con o sin alimentos. Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de Child-Pugh B y C) o enfermedad hepática con expectativa de tener algún impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas > 2 el límite superior normal (LSN) se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, el uso de dabigatrán etexilato no se recomienda en esta población. Insuficiencia renal: luego de la aplicación IV, el 85% de dabigatrán del plasma se elimina a través de los riñones. Los pacientes con insuficiencia renal moderada, depuración (clearance) de creatinina de 30-50ml/min, parecen estar en mayor riesgo de sangrado. La posología debe reducirse a 150mg de dabigatrán etexilato diarios en pacientes con insuficiencia renal moderada. La depuración (clearance) de creatinina puede estimarse utilizando la fórmula de Cockroft-Gault, de la siguiente manera:


No hay datos que avalen el uso en pacientes con deterioro severo de la depuración (clearance) de creatinina ( < 30ml/min); el tratamiento en esta población con dabigatrán etexilato no está recomendado. Dabigatrán puede dializarse; no hay experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta metodología en los estudios clínicos. Pacientes de edad avanzada: se han llevado a cabo estudios clínicos en una población de pacientes con una media de edad > 65 años. En general los pacientes deben tratarse con 220mg de dabigatrán etexilato diarios. Los estudios farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada demuestran un aumento en la exposición al fármaco en pacientes con disminución de la función renal relacionada con la edad. (Ver Dosis y administración en insuficiencia renal). La experiencia clínica en pacientes ancianos ( > 75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75mg. Niños: dabigatrán etexilato no se ha estudiado en pacientes < 18 años de edad. El tratamiento de niños con dabigatrán etexilato no está recomendado. Peso: los modelos farmacocinéticos poblacionales muestran que los pacientes con un peso corporal de 120 kg tienen cerca de un 20% menos de exposición al fármaco y los pacientes con un peso corporal de 48 kg tienen un incremento cercano al 25% de exposición al fármaco en comparación a pacientes con un peso promedio (Estudio BISTRO II). Dado que no hubo diferencia en la tasa de eficacia y sangrado, no es necesario el ajuste de dosis. Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a anticoagulantes parenterales: esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral. Cambio del tratamiento con un anticoagulante parenteral a dabigatrán etexilato: no se dispone de datos, por lo tanto no se recomienda comenzar la administración de dabigatrán etexilato antes de que tuviera que aplicarse la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a dabigatrán, a dabigatrán etexilato o a uno de los excipientes del producto. Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl < 30ml/min). Manifestaciones hemorrágicas, pacientes con diátesis hemorrágicas o pacientes con alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia. Lesiones en órganos con riesgo de sangrado/hemorragia clínicamente significativo/a, incluyendo accidente cerebro-vascular hemorrágico, dentro de los últimos 6 meses. Pacientes con inserción de catéter espinal o epidural y durante la primera hora de su remoción. (Ver Advertencias). Tratamiento concomitante con quinidina (inhibidor de la glicoproteína-P).
Efectos colaterales
Un total de 10.084 pacientes fueron tratados en 4 ensayos de prevención de TEV controlados activamente con al menos una dosis de la medicación del estudio. De ellos, 5419 fueron tratados con 150 o 220mg diarios de dabigatrán etexilato, mientras que 389 recibieron dosis menores de 150mg diarios y 1168 recibieron dosis mayores de 220mg diarios. Casi el 92% de los pacientes tratados estuvieron disponibles para el seguimiento de seguridad. Las reacciones adversas que puedan ser atribuidas con razonable certeza a dabigatrán, y ocurren con una frecuencia similar con enoxaparina, son las de sangrado o las de signos de sangrado, por ejemplo anemia y secreción de herida. Las reacciones adversas posibles incluyen pruebas anormales de función hepática. Las incidencias observadas estuvieron en el rango de la enoxaparina. Todos los demás eventos adversos fueron más probablemente atribuibles a los efectos de la cirugía, de la anestesia o de la medicación concomitante, por ejemplo, la analgesia, o de enfermedades concurrentes. No hubo casos de hipersensibilidad documentada a dabigatrán o dabigatrán etexilato. La definición de eventos mayores de sangrado (EMS) siguió los criterios de ISTH y los lineamientos de la EMEA. También se clasificaron los sangrados clínicamente relevantes (SCR) y los sangrados menores, estos últimos como todos los demás sangrados que no cumplían los criterios de EMS o SCR. Las tasas de sangrado (mayor, clínicamente relevante y menor) fueron similares entre los grupos de tratamiento y no fueron significativamente diferentes. La tabla muestra el número (%) de pacientes que experimentaron tasas de eventos de sangrado mayor y total durante el período de tratamiento en los estudios clínicos aleatorizados de prevención de TEV, de acuerdo a la dosis.







Advertencias
Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de Child-Pugh B y C) o enfermedad hepática con expectativa de tener un impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas > 2LSN se excluyeron de los estudios clínicos. Por lo tanto, el uso de dabigatrán etexilato no está recomendado en esta población. Riesgo de hemorragia: los siguientes tratamientos no deben administrarse en forma concomitante con dabigatrán etexilato: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparinas, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextran, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe destacarse que la heparina no fraccionada puede administrarse a dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso o arterial central. El ácido acetilsalicílico a dosis de 75 a 325mg ha demostrado incrementar el riesgo de sangrado cuando se administra en forma concomitante con dabigatrán etexilato a dosis por encima de las recomendadas para la prevención de TEV. Con la dosis recomendada de dabigatrán etexilato no hubo evidencia de exceso de riesgo de sangrado atribuible a dabigatrán en pacientes que reciben dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la información es limitada y la co-administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y dabigatrán etexilato debe acompañarse de vigilancia clínica en busca de sangrado. Se requiere observación/vigilancia estrecha (búsqueda de signos de sangrado o anemia) en las siguientes situaciones que puede aumentar el riesgo hemorrágico: biopsia reciente o traumatismo importante. Pacientes que reciben tratamientos propensos a aumentar el riesgo de sangrado. La asociación de dabigatrán etexilato con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o coagulación pueden aumentar el riesgo de sangrado (ver Interacciones). Los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) administrados durante la analgesia peri-operatoria de corto plazo han mostrado no estar asociados con aumento del riesgo de sangrado cuando se administran junto con dabigatrán etexilato. Hay evidencia limitada respecto del uso de AINEs en forma regular con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato y la misma no ha sugerido riesgo adicional de sangrado. Endocarditis bacteriana. Insuficiencia renal: los estudios farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada demuestran un aumento en la exposición al fármaco en aquellos que presentan una función renal disminuida relacionada con la edad. Se recomienda una reducción de la dosis a 150mg diarios en pacientes con insuficiencia renal moderada (50-30ml/min). Dabigatrán etexilato está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa (CrCL < 30ml/min). Los pacientes que desarrollan insuficiencia renal aguda deben discontinuar el dabigatrán etexilato. Anestesia espinal/Anestesia epidural/Punción lumbar: el riesgo de hematoma espinal o epidural puede estar aumentado en casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado post-operatorio de catéteres epidurales. Luego de la remoción de un catéter, debe pasar un intervalo de al menos 1 hora antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren observación frecuente en busca de signos y síntomas neurológicos.
Interacciones
El uso concomitante de dabigatrán etexilato con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la coagulación, incluyendo antagonistas de la vitamina K, puede incrementar significativamente el riesgo de sangrado. (ver Advertencias). Dabigatrán etexilato y dabigatrán no se metabolizan por el sistema de la citocromo P450 y no tuvieron efectos in vitro sobre dicho sistema. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas con dabigatrán etexilato o dabigatrán. Amiodarona: cuando dabigatrán etexilato se co-administró con amiodarona (inhibidor de la glicoproteína-P), el grado y tasa de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA estuvieron esencialmente intactos. La AUC y Cmáx de dabigatrán se incrementaron cerca del 60% y 50%; no se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con la misma; por ello debe reducirse la dosis a 150mg diarios de PRADAXA® en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante. Atorvastatina: cuando se co-administró dabigatrán etexilato con atorvastatina, las exposiciones a atorvastatina, a los metabolitos de atorvastatina y a dabigatrán estuvieron intactas, indicando una ausencia de interacción. Diclofenaco: cuando se co-administró dabigatrán etexilato con diclofenaco, la farmacocinética de ambos fármacos permaneció intacta, indicando una falta de interacción entre dabigatrán etexilato y diclofenaco. La co-administración de AINEs, para analgesia post-operatoria de corto plazo, no se ha asociado con incremento del riesgo de sangrado. Hay experiencia limitada respecto de la seguridad de dabigatrán etexilato cuando se co-administra con tratamiento regular a largo plazo con AINEs y se recomienda observación en busca de signos de sangrado. (ver Advertencias). Digoxina: cuando dabigatrán etexilato se co-administró con digoxina no se observó interacción farmacocinética. Pantoprazol: cuando dabigatrán etexilato se co-administró con pantoprazol se observó una disminución en el área bajo la curva de concentración plasmática -tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%-. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se co-administraron con dabigatrán etexilato en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre el sangrado o la eficacia. Ranitidina: la administración de ranitidina con dabigatrán etexilato no tuvo efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán. Inhibidores de la glicoproteína-P: debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está contraindicado (ver Contraindicaciones). Embarazo y lactancia: embarazo: no se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos. Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos. Los estudios de reproducción en animales no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad o el desarrollo postnatal del neonato. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con dabigatrán etexilato y cuando estén embarazadas no deben ser tratadas con dabigatrán etexilato a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo. Lactancia: no se dispone de datos clínicos. Como precaución, debe suspenderse la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: el efecto de dabigatrán etexilato sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias no se ha estudiado.
Conservación
No almacenar a temperaturas superiores a 30°C. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.
Presentación
Cápsulas de 75mg: caja con 10 y 30 cápsulas (Reg. San. Nro. INVIMA 2008M-0008446). Cápsulas de 110mg: caja con 10 y 30 cápsulas (Reg. San. Nro. INVIMA 2008M-0008448).

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