Prospecto PREDIAL LEX

Composición
Cada tableta de liberación prolongada contiene: Clorhidrato de metformina 500 mg y 850 mg. Excipiente cbp.
Indicaciones
Predial® Lex, como adyuvante en el manejo de la diabetes mellitus tipo II, que no ha respondido a las medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonamida. Alternativo en el manejo de la diabetes tipo I (insulinodependiente) según criterio del especialista.
Dosificación
Vía de administración: Oral. El paciente debe recibir una dosis de tratamiento farmacológico personalizado siendo ésta, la mínima necesaria para el adecuado control de su padecimiento. Se recomienda iniciar la administración de Predial® Lex, con la dosis mínima de 500 mg, y administrar ésta una sola por la noche, con la cena. Las tabletas deben ser deglutidas, jamás masticadas o fraccionadas. Para identificar la dosis mínima adecuada de cada paciente, es recomendable incrementar la dosis inicial mencionada en forma escalonada y con dosis graduales (500 mg semanalmente), hasta el control de la hiperglucemia o alcanzar el máximo de 2000 mg al día. Durante esta etapa, el control deberá llevarse con determinaciones de glucemia plasmática en ayunas. Cambio de una metformina normal a Predial® Lex: Se substituirá la medicación sin ningún período de ajuste. La administración de metformina de liberación prolongada se realizará sólo por la noche, una vez al día. Cambio de otro antidibético a Predial® Lex: Cuando un paciente requiera cambiar de medicamento para el control de la hiperglucemia, cualquiera que sea este (excepto cloropropamida), a metformina de liberación prolongada, no será necesario ningún período de transición. Si el medicamento a substituir es clorpropamida, deberá esperar 48 hrs (por su larga vida media), antes de iniciar el tratamiento a dosis bajas de metformina de liberación prolongada (500 mg/día/con la cena). Con ello se evitará un efecto de potencialización y riesgo de hipoglucemia. Observar cuidadosamente por 2 semanas. Una vez transcurrido este tiempo, se procederá a la determinación de la dosis óptima, incrementando gradualmente (500 mg semanalmente, controlado con glucemia plasmática en ayuno), hasta el control de la hiperglucemia o la dosis máxima de 2000 mg/día. Terapia concomitante con otro antidiabético: Si el paciente no ha respondido a la monoterapia de metformina de liberación prolongada a dosis máxima, en un período de 4 semanas, deberá considerarse la administración de una sulfonilurea ajustando la dosis elevación de creatinina sérica; instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha. La hemodiálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina. El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos premonitorios y además hiperventilación, hipotermia, coma y colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 ó menos), lactacidemia de 5 mmol/L o mayor, creatinemia, y elevación de la relación lactato/piruvato. Ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender la metformina, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis con bicarbonato de sodio (una dosis razonable es iniciar con 1 a 2 mEq/kg), deben ser monitorizados los gases sanguíneos para guiar la terapia con bicarbonato y si se tiene el equipo necesario dializar al paciente. La hemodiálisis puede ser de utilidad en restaurar la relación ácido/base, el balance de líquidos y electrolitos y es necesario considerarla en aquellos pacientes que continúan deteriorándose a pesar del tratamiento establecido.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la metformina, alcoholismo crónico o agudo, embarazo, insuficiencia renal, hepática o cardiovascular. Anorexia, náusea y diarrea. Su uso requiere chequeo periódico del lactacto sanguíneo.
Reacciones adversas
Con la administración de metformina, los efectos adversos que se presentan con mayor frecuencia se localizan en el sistema digestivo, y son: náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud gástrica, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico en la boca. Los pacientes que reciben metformina de liberación prolongada, acusan menor frecuencia de EA, en comparación con aquellos que recibieron metformina de liberación normal:


La cantidad de pacientes que tuvieron que discontinuar el tratamiento por causa de la diarrea fue de 6% vs 0.6% entre metformina liberación normal y metformina de liberación prolongada, respectivamente. Otros efectos adversos que se presentan son:

La formulación de liberación prolongada es por lo tanto mejor tolerada que la de liberación normal. La anorexia es en parte responsable de la disminución de peso, y por ello considerada como un efecto benéfico en los pacientes diabéticos tipo 2 que frecuentemente tienen obesidad (asociada a resistencia a la insulina). Sin embargo puede haber otros factores relacionados con la disminución de peso como un efecto directo de la metformina sobre el centro de la saciedad, así como la disminución de la hiperinsulinemia debida a la metformina. SNC: Ocasionalmente se presentan cefalea, agitación, vértigo y fatiga. Lactoacidosis: La revisión de estudios de 1959 a 2003 indicó que la incidencia de lactoacidosis no es mayor que con cualquier antidiabético si se evita administrarlo en situaciones patológicas que producen hipoxia y/o impidan la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías diversas, alcoholismo, infecciones intercurrentes, insuficiencias cardiovasculares y respiratorias (Hauschildt E. Arch Intern Med 2003;163:2594-2602).
Precauciones
Las biguanidas pueden desencadenar acidosis láctica, sobre todo en pacientes con función renal deteriorada, o en quienes presenten patologías previas consideradas como contraindicaciones para su uso, como aquellas que desencadenan hipoperfusión, hipoxia, deshidratación o sepsis (ej: Insuficiencia renal, complicaciones médico-quirúrgicas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo, etc). Reportes recientes han indicado que la metformina, cuando son tomadas en cuenta sus contraindicaciones, no parece tener relación con la producción de acidosis láctica (FDA, Safety Labeling Changes, 2004). Ante la presencia de este cuadro se deberá suspender su administración y aplicar las medidas terapéuticas correctivas. Es, por lo tanto, una complicación rara, pero grave, ya que en la mitad de los casos en los que se presenta, el desenlace es fatal. Cuando la metformina está implicada como causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles de ella por arriba de 5 mcg/ml. La acidosis láctica inicia a menudo con síntomas sutiles y poco específicos, como malestar, mialgias, molestias respiratorias, somnolencia, incomodidad abdominal inespecífica, y pueden estar asociados a hipotermia, hipotensión. La terapia con metformina debe suspenderse hasta definir la causa y practicar electrolitos séricos, cetonas, glucemia, y de ser necesario, pH sanguíneo, niveles de lactato, determinación de niveles de metformina. Ya que la acidosis láctica es grave, debe ser tratada en medio hospitalario. Debe suspenderse inmediatamente la administración de metformina y establecer las medidas de sostén. Ya que la metformina es dializable (depuración por arriba de 170 ml/min, bajo buenas condiciones hemodinámicas) se recomienda someter rápidamente al paciente a hemodiálisis. Evitar en lo posible su administración en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal sin importar su grado de severidad. Ante la necesidad de usarlo, se recomienda efectuar frecuentes pruebas funcionales y búsqueda constante de datos tempranos de lactoacidosis. Los pacientes deben ser advertidos de evitar la ingesta alcohólica, ya que ésta puede potencializar el efecto del Predial® Lex en el metabolismo de los lactatos. En pacientes con mucosa gástrica sensible se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas e ir incrementándola cada dos a tres semanas, administrando esas dosis siempre con los alimentos o inmediatamente después de ellos. En pacientes bajo tratamiento con Predial® Lex y que van a ser sometidos a estudios radiológicos en los que se empleen medios de contraste iodados (urogramas intravenosos, colangiografías, angiografías, tomografías computarizadas o escaneo con medios de contraste), se recomienda discontinuar la metformina 48 horas antes del estudio y reanudarla 48 horas después de haber finalizado el estudio, ya que los estudios con medios de contraste intravascular con materiales iodados, pueden provocar alteraciones agudas de la función renal y ésta ha sido asociada a lactoacidosis. En casos de cirugía planeada, suspender la administración de metformina el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté ya en condiciones de deglutir y no haya contraindicaciones postquirúrgicas se volverá a restituir la terapia con Predial® Lex de acuerdo al plan dietético y a las condiciones metabólicas, para posteriormente ajustar la dosis a lo mínimo necesario para el control metabólico de la glucosa. El tratamiento con Predial® Lex, no debe ser iniciado en pacientes mayores de 80 años, sin antes determinar que no padece insuficiencia renal, ya que estos pacientes conllevan el riesgo de desencadenar acidosis láctica. En terapia prolongada con metformina se han reportado efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12 y ácido fólico; sin repercusión clínica. Es conveniente, evaluar cada año la posible presencia de anemia megaloblástica. Hipoglucemia: Usualmente no ocurre hipoglucemia en pacientes que sólo reciben metformina, pero puede ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado con suplementación calórica, o por uso concomitante de hipoglucemiantes (insulina, sulfonilureas) o alcohol. Son más susceptibles de esta condición los ancianos, pacientes debilitados, o desnutridos, pacientes con insuficiencia adrenal o hipofisiaria, así como en alcoholizados. Pérdida de control glucémico: En condiciones, como estrés, fiebre, traumatismos, infecciones o cirugía, puede perderse el control glucémico en personas que han permanecido estables. En ellas puede requerirse la administración temporal de insulina y reinstaurar el tratamiento con Predial® Lex al ser resuelta esta problemática. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los estudios preclínicos no demostraron efectos teratogénicos ni mutagénicos, sin embargo ya que no existen estudios en humanos, no se recomienda administrar este medicamento durante el embarazo principalmente durante el primer trimestre, salvo mejor criterio médico basado en un análisis de riesgo beneficio para la madre y el producto. Se desconoce si la metformina es eliminada a través de la leche humana, es recomendable, por lo tanto, no administrarlo durante la lactancia salvo criterio médico y bajo su supervisión.
Interacciones
Predial® Lex por sí sólo no causa hipoglicemias, pero puede desencadenarlas aún a dosis terapéuticas, si se asocia con insulina, hipoglucemiantes orales sulfonilureicos o glitazonas. Inhibidores de la ECA: En pacientes hipertensos, la asociación de metformina con IECA, puede provocar accidentes hipoglucémicos, se recomienda vigilancia estrecha. Beta-bloqueadores: Los beta bloqueadores adrenérgicos reducen la tolerancia a la glucosa, inhiben la secreción de insulina, prolongan los estados hipoglucémicos, reducen la circulación periférica y ocultan los síntomas de hipoglucemia. Los beta-bloqueadores cardioselectivos como (acebutolol, atenolol, metoprolol) a dosis bajas pueden ser más seguros que los no cardioselectivos. Se aconseja vigilancia y reducción de la dosis de metformina. Cimetidina: La cimetidina reduce significativamente la eliminación renal de la metformina que conduce a un aumento de la concentración de ella en plasma, la Cmax plasmática 60% y el ABC, en 40%, por lo que hay que reducir su dosis para evitar hipoglucemias. Azoles: Los antimicóticos como itraconazol, miconazol y fluconazol potencializan el efecto hipoglucemiante de la metformina. Furosemida: Estudios en sujetos sanos mostraron que la coadministración de ésta con metformina unidosis, altera la cinética de ambos fármacos. La furosemida incrementa la Cmax de metformina en 22% y el ABC en 15% sin alteraciones en la depuración renal. Asimismo, la furosemida disminuye su Cmax 31%, el ABC 12% y la t½ 32%. Se desconoce la interacción postadministración crónica de los fármacos. Cationes: Los fármacos catiónicos (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, ranitidina, cimetidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, pueden interactuar con metformina al competir por un mismo sistema de transporte renal de eliminación. Por otra parte, los corticoides, diuréticos tiazídicos y contraceptivos orales disminuyen la acción hipoglucemiante de la metformina, por lo que se hace necesario aumentar la dosis de metformina o bien asociarla a insulina o derivados sulfonilureicos. Medios de contraste iodados: Ver Reacciones adversas. Predial® Lex aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la actividad plaquetaria, por ello la asociación de fármacos con similares efectos se debe realizar bajo vigilancia médica para ajustar dosis conservando el control metabólico de la glucosa. Alcohol: Se debe evitar la ingesta alcohólica, ya que ésta puede potencializar el efecto de metformina en el metabolismo de los lactatos, y favorecer la presencia de acidosis láctica. Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se hicieron estudios a largo plazo, en ratas (duración 104 semanas), y ratones (duración 91 semanas) hasta con dosis por arriba de 900 mg/Kg/día y 1500 mg/Kg/ día, respectivamente, para descartar carcinogénesis. Estas dosis son aproximadamente 4 veces el máximo recomendado al día en humanos. No se encontró evidencia alguna de carcinogenicidad producida por metformina ni en ratas ni ratones, hembras o machos No hubo evidencia alguna de mutagenicidad, en los siguientes estudios: Prueba de Ames (S thyphimurium), prueba de mutación de genes (células de linfoma de ratón) o prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados de pruebas en ratón in vivo, prueba de micronúcleo también fueron negativas. La fertilidad de ratas machos y hembras no se vio afectada por la administración de metformina a dosis de 600 mg/Kg/día, la cual es aproximadamente 3 veces mayor de la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la superficie corporal. Embarazo: Es plenamente aceptado que la hiperglucemia es la causante de la presencia de anormalidades congénitas (teratogenia). La mayoría de los expertos concuerda en que es recomendable usar insulina durante el embarazo para obtener el mejor control de los niveles de glucosa en sangre. La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis por arriba de 600 mg/Kg/día. Esto representa una exposición cercana a 2 y 6 veces la máxima recomendada a la dosis humana, en comparación a ratas y conejos respectivamente. La determinación de concentraciones de metformina en placenta demuestra un cierto grado de efecto de barrera hacia la metformina.
Conservación
Venta bajo fórmula médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.
Presentación
Predial®Lex 500, caja por 30 tabletas de liberación prolongada. Registro Sanitario INVIMA: 2011M- 0012569. Predial®Lex 850, caja por 30 tabletas de liberación prolongada. Registro Sanitario INVIMA: 2011M-0013120.

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