DENOSUMAB Ficha Técnica (Prospecto)

Acción terapéutica

Agente para tratamiento de enfermedades óseas.

Propiedades

Mecanismo de acción: denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical. Farmacocinética: después de la administración subcutánea de una dosis de 1,0 mg/kg, aproximada a la dosis aprobada de 60 mg, la exposición basada en el área bajo la curva (AUC) fue del 78% en comparación con la administración intravenosa a la misma dosis. Con una dosis subcutánea de 60 mg, las concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 mg/ml (intervalo 1-17 mg/ml) se produjeron a los 10 días (intervalo 2-28 días). Después de la Cmáx, los niveles séricos disminuyeron con una semivida de eliminación de 26 días (intervalo 6-52 días) durante un período de 3 meses (intervalo 1,5-4,5 meses). En el 53% de los pacientes no se detectaron cantidades evaluables de denosumab al cabo de 6 meses después de la dosis. En estudios de búsqueda de dosis, denosumab presentó una farmacocinética no lineal y dependiente de la dosis, con un aclaramiento menor a concentraciones o dosis más altas, aunque con aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones a dosis de 60 mg y mayores. No se observaron acumulaciones o cambios en la farmacocinética de denosumab en el tiempo después de la administración múltiple de 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses. Tras la administración subcutánea de 120 mg, la biodisponibilidad fue del 62% y denosumab presentó una farmacocinética no lineal con una dosis superior respecto a una amplia gama de dosis, pero aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones de dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) y mayores. La no linealidad probablemente se debe a una vía de eliminación mediada por células diana saturables de importancia en concentraciones bajas. Con múltiples dosis de 120 mg cada 4 semanas, se observó una acumulación aproximadamente 2 veces mayor en las concentraciones séricas de denosumab y el estado de equilibrio se alcanzó al cabo de 6 meses, lo que coincide con una farmacocinética independiente del tiempo. En los sujetos que interrumpieron el tratamiento con 120 mg cada 4 semanas, la semivida media fue de 28 días (intervalo de 14 a 55 días). Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine por metabolismo hepático. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.

Indicaciones

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Denosumab reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas. Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos.

Dosificación

Para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos, la dosis recomendada es de 120 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo. Para el tratamiento de osteoporosis, la dosis recomendada es de 60 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 6 meses en el muslo, el abdomen o la parte posterior del brazo.

Reacciones adversas

Celulitis, hipersensibilidad al medicamento, hipocalcemia, hipofosfatemia, disnea, diarrea, extracción dental, hiperhidrosis y osteonecrosis mandibular. Infección del tracto urinario y del tracto respiratorio superior, diverticulitis, infección del oído, ciática, cataratas, estreñimiento, erupción cutánea, eccema y dolor en las extremidades.

Precauciones y advertencias

Suplementos de calcio y vitamina D: es importante que todos los pacientes reciban un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Hipocalcemia: debe corregirse mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis presentan un riesgo más alto de desarrollar hipocalcemia. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio en pacientes con predisposición a la hipocalcemia. Infecciones cutáneas: los pacientes que reciban denosumab pueden presentar infecciones cutáneas (principalmente celulitis) que requieran hospitalización. Debe recomendarse a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata, si presentan signos o síntomas de celulitis. Osteonecrosis de los maxilares (ONM): se ha notificado casos en pacientes tratados con denosumab o con bisfosfonatos, otra clase de fármacos antirresortivos. La mayoría de casos se han producido en pacientes con cáncer; sin embargo, algunos se han observado en pacientes con osteoporosis. Los factores de riesgo conocidos de la ONM incluyen el diagnóstico de cáncer con lesiones óseas, los tratamientos concomitantes (p. ej., quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogénicos, corticosteroides, radioterapia de cabeza y cuello), una higiene bucal deficiente, extracciones dentales y comorbilidades (p. ej., enfermedad dental preexistente, anemia, coagulopatía, infección) y tratamiento previo con bisfosfonatos. En pacientes con factores de riesgo concomitantes se debe considerar la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo apropiado antes de iniciar el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos. Durante el tratamiento debe mantenerse una buena práctica de higiene bucal. En los pacientes que desarrollen ONM durante el tratamiento, la cirugía dental puede empeorar su estado. Látex: la cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas. Excipientes: los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben utilizar denosumab. Bisfosfonatos: los pacientes tratados con denosumab no deberían ser tratados concomitantemente con bisfosfonatos. Embarazo: no está recomendado el uso de denosumab en mujeres embarazadas. Lactancia: se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto. La decisión entre no amamantar o no seguir el tratamiento con denosumab debe tomarse teniendo en cuenta las ventajas de la lactancia para el recién nacido/lactante y las ventajas del tratamiento con denosumab para la mujer.

Contraindicaciones

Hipocalcemia. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.