FOSAMPRENAVIR CáLCICO - Propiedades

Es el profármaco del amprenavir, un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV). Una vez administrada se convierte rápidamente en amprenavir por las fosfatasas celulares y se une al sitio activo de la proteasa del HIV-1 previniendo el procesamiento de la poliproteína precursora de Gag y Gag-pol, lo cual lleva a la formación de partículas virales inmaduras. Fosamprenavir tiene muy poco efecto antiviral in vitro, debido a la escasa cantidad de amprenavir que se forma. La concentración inhibitoria 50 (IC50) oscila entre 0,012 a 0,08mM en células recientemente infectadas, mientras que es de 0,41mM en células crónicamente infectadas. Amprenavir actúa en forma sinérgica en combinación con los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, zidovudina) y con el inhibidor de la proteasa saquinavir, y actúa in vitro en forma aditiva con el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa nevirapina, y con los inhibidores de proteasa indinavir, lopinavir y ritonavir. Virus aislados de pacientes tratados con fosamprenavir presentan una menor susceptibilidad a amprenavir. El análisis genético de dichos aislamientos reveló la presencia de mutaciones en el gen de la proteasa viral que resulta en sustituciones aminoacídicas en varios sitios de la cadena proteica, así como también mutaciones en los sitios de clivaje de la poliproteína precursora de Gag y Gag-pol. Además, existe resistencia cruzada entre los diferentes inhibidores de proteasa del HIV-1. Luego de su administración oral, se hidroliza rápidamente a amprenavir y fosfatos inorgánicos por acción de las enzimas presentes en el epitelio gástrico; la presencia de los alimentos no afecta la biodisponibilidad de la sustancia. El tiempo de máxima concentración de amprenavir se observa luego de 1,5 a 4 horas de su administración. Se une en un 90% a proteínas plasmáticas, mayoritariamente a la a1-glucoproteína. Es metabolizado en el hígado por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); los dos principales metabolitos resultan de la oxidación del tetrahidrofurano y anilina. Los metabolitos conjugados con ácido glucorónico se eliminan en orina y heces, encontrándose muy escasa cantidad de amprenavir sin modificar en orina. Amprenavir inhibe e induce la actividad de CYP3A4, pero no inhibe a las enzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o uridin-glucuronosiltransferasa (UDPGT).