Prospecto PUREGON

Descripción
PUREGON® solución inyectable contiene la sustancia activa Folitropina beta (hormona folículoestimulante - FSH - recombinante) producida por ingeniería genética a partir de una línea celular de Ovario de Hámster Chino (CHO). Un frasco ampolla de PUREGON® solución inyectable contiene 50, 100, 150, 200, 225 ó 250 UI de actividad de FSH en 0,5 mL de solución acuosa. Esto corresponde a concentraciones de 100, 150, 200, 300, 400, 450 ó 500 UI/mL. Un frasco ampolla contiene 5, 7,5, 10, 15, 20, 22,5 ó 25 microgramos de proteína (la bioactividad específica in vivo equivale aproximadamente a 10 000 UI FSH / mg proteína).
Composición
FSH recombinante (Folitropina beta).
Farmacología
Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: gonadotropinas. PUREGON® contiene FSH recombinante, producida por tecnología de ADN recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino transfectada con genes de las subunidades de FSH humana. La secuencia primaria de aminoácidos es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe que existen pequeñas diferencias en la estructura de la cadena de carbohidratos. La FSH es indispensable en el crecimiento y la maduración folicular normal, y la producción de esteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es crítico para el comienzo y la duración del desarrollo folicular y, por consiguiente, para el momento y la cantidad de folículos que alcanzan la madurez. Por lo tanto, PUREGON® puede ser utilizado para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroides en determinados casos de alteración de la función gonadal. Además, PUREGON® puede ser utilizado para promover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ej. fertilización in vitro/transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intratubaria de gametos (GIFT) e inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI)]. En general, a continuación del tratamiento con PUREGON® se administra hCG para inducir la fase final de la maduración de los folículos, la reanudación de la meiosis y la ruptura del folículo. En hombres con deficiencia de FSH, PUREGON® deberá ser utilizado junto con hCG durante cuatro meses como mínimo para promover la espermatogénesis. Propiedades Farmacocinéticas: Después de la administración intramuscular o subcutánea de PUREGON®, se alcanzan concentraciones máximas de FSH aproximadamente dentro de las 12 horas. Debido a la liberación sostenida desde el sitio de inyección y la vida media de eliminación de alrededor de 40 horas (que oscila de 12 a 70 horas), los niveles de FSH se mantienen elevados durante 24-48 horas. Debido a la vida media de eliminación relativamente prolongada, la administración repetida de la misma dosis producirá concentraciones plasmáticas de FSH que son aproximadamente 1,5-2,5 veces superiores a las observadas después de una sola administración. Este aumento permite alcanzar las concentraciones terapéuticas de FSH. No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración intramuscular y subcutánea de PUREGON®. Ambas vías de administración tienen una biodisponibilidad absoluta aproximada del 77%. La FSH recombinante es muy similar a la FSH humana urinaria desde el punto de vista bioquímico y se distribuye, metaboliza y excreta de la misma manera.
Toxicología
La administración de PUREGON® en dosis únicas a ratas no indujo efectos toxicológicamente significativos. En estudios de dosis repetidas realizados en ratas (dos semanas) y perros (13 semanas) con dosis de hasta 100 veces la dosis máxima en humanos, PUREGON® no indujo efectos toxicológicamente significativos. PUREGON® no tuvo potencial mutagénico en la prueba de Ames ni en la prueba de aberración cromosómica in vitro realizada con linfocitos humanos.
Indicaciones
En la mujer: PUREGON® está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: Anovulación (incluyendo síndrome de ovario poliquístico, (SOPQ)) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de múltiples folículos en programas de reproducción médicamente asistida (por ejemplo fertilización in vitro/transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intrafalopiana de gametos (GIFT) e inyección intra-citoplasmática de Espermatozoides ICSI). En el hombre: Espermatogénesis deficiente debido a hipogonadismo hipogonadotrópico.
Dosificación
El tratamiento con PUREGON® deberá ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de los problemas de infertilidad. La primera inyección debe ser aplicada bajo la supervisión directa del médico. Dosis en la mujer: Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotropinas exógenas, lo cual hace imposible establecer un esquema posológico uniforme. Por lo tanto, la dosis deberá ser ajustada individualmente según la respuesta de los ovarios. Esto requiere ecografía y monitoreo de los niveles de estradiol. En estudios clínicos comparativos con PUREGON® y FSH urinaria se demostró que PUREGON® es más efectivo que la FSH urinaria en términos de la necesidad de una dosis total más baja y un período de tratamiento más corto para lograr las condiciones preovulatorias. Por lo tanto, se considera apropiado administrar una dosis más baja de PUREGON® que la usada en general para la FSH urinaria, no sólo con el fin de optimizar el desarrollo folicular sino también de minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica no deseada. La experiencia clínica con PUREGON® se basa en hasta tres ciclos de tratamiento en ambas indicaciones. La experiencia global con la FVI indica que, en general, la tasa de éxito del tratamiento se mantiene estable durante los primeros cuatro intentos y a partir de allí disminuye gradualmente. Anovulación: Se recomienda un esquema terapéutico secuencial, que se inicia con la administración diaria de 50 UI de PUREGON®. La dosis inicial se mantiene durante por lo menos siete días. Si no se observa respuesta ovárica, la dosis diaria puede ser aumentada gradualmente hasta que el crecimiento folicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámica adecuada. Un aumento diario del 40-100% en los niveles de estradiol se considera óptimo. Posteriormente, la dosis diaria se mantiene hasta alcanzar condiciones preovulatorias. Las condiciones preovulatorias se alcanzan cuando existe evidencia ecográfica de un folículo dominante de por lo menos 18 mm de diámetro y/o cuando se logran niveles plasmáticos de estradiol de 300-900 picogramos/mL (1000-3000 pmol/L). Usualmente, 7 a 14 días de tratamiento son suficientes para alcanzar este estado. Luego se interrumpe la administración de PUREGON® y se puede inducir la ovulación mediante la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). Si la cantidad de folículos que responden es demasiado elevada o los niveles de estradiol aumentan demasiado rápido, es decir más de una duplicación diaria de los niveles de estradiol durante dos o tres días consecutivos, se deberá reducir la dosis diaria. Debido a que los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, la existencia de varios folículos preovulatorios de más de 14 mm conlleva el riesgo de gestaciones múltiples. En ese caso, no se deberá aplicar hCG y se deberá evitar el embarazo con el fin de prevenir gestaciones múltiples. Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida: Se utilizan varios protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de 100-225 UI durante por lo menos los primeros cuatro días. A partir de allí, la dosis puede ser ajustada individualmente, sobre la base de la respuesta ovárica. En los estudios clínicos se demostró que las dosis de mantenimiento de 75 a 375 UI durante seis a doce días son suficientes, si bien puede ser necesario un tratamiento más prolongado. PUREGON® puede ser administrado solo o, para prevenir la luteinización prematura, combinado con un agonista o antagonista de la GnRH. Cuando se utilice un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis de tratamiento más elevada de PUREGON® para lograr una respuesta folicular adecuada. La respuesta ovárica se monitorea mediante ecografía y medición de los niveles plasmáticos de estradiol. Cuando la ecografía indica la presencia de por lo menos tres folículos de 16-20 mm, y se observa una buena respuesta de estradiol (niveles plasmáticos de alrededor de 300-400 picogramos/mL (1000-1300 pmol/L) por cada folículo de más de 18 mm de diámetro), la fase final de maduración de los folículos se induce mediante la administración de hCG. La recuperación de los ovocitos se realiza 34-35 horas después. Dosis en el hombre: PUREGON® deberá ser administrado a una dosis de 450 UI/semana, preferentemente dividida en 3 dosis de 150 UI, junto con hCG. El tratamiento con PUREGON® y hCG deberá continuar por lo menos 3 a 4 meses antes de que pueda esperarse alguna mejoría en la espermatogénesis. Para evaluar la respuesta, se recomienda el análisis del semen 4 a 6 Meses después del inicio del tratamiento. Si un paciente no ha respondido después de este período, se puede continuar con el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que para lograr la espermatogénesis puede ser necesario el tratamiento durante 18 meses o más. Modo de administración: Para prevenir las inyecciones dolorosas y minimizar las pérdidas en el sitio de inyección PUREGON® 50-100 UI/mL deberá ser administrado lentamente por vía intramuscular o subcutánea. PUREGON® 300-600 UI/mL solución inyectable en cartuchos se ha desarrollado para su uso en Inyector tipo pluma y debe ser administrado por vía subcutánea. El sitio de inyección subcutánea deberá ser alternado para prevenir la lipoatrofia. Todo resto de solución no utilizada deberá ser descartado. La inyección subcutánea de PUREGON® puede ser aplicada por el paciente o su pareja, siempre que el médico proporcione las instrucciones apropiadas. La autoadministración de PUREGON® sólo deberá ser realizada por pacientes bien motivados, adecuadamente entrenados y con acceso a asesoramiento de expertos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de sus excipientes. Embarazo. Tumores de ovario, mama, útero, testículos, pituitaria, hipotálamo. Insuficiencia gonadal primaria. Sangrado vaginal no diagnosticado. Quistes ováricos o aumento de tamaño de los ovarios, no relacionados con enfermedad de ovario poliquístico (EOPQ). Fibromas uterinos, incompatibles con el embarazo. Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo. Torsión ovárica no asociada con síndrome de hiperestimulación ovárica.
Embarazo y lactancia
Embarazo: El uso de PUREGON® durante el embarazo está contraindicado. En el caso de exposición inadvertida durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir un efecto teratogénico de la FSH recombinante. Lactancia: No se dispone de información recopilada de estudios clínicos o animales sobre la excreción de la folitropina beta en la leche materna. Es improbable que la folitropina beta sea excretada en la leche materna humana, debido a su alto peso molecular. Si se excretara la folitropina beta por la leche materna humana, ésta sería degradada en el tracto gastrointestinal del lactante. La folitropina beta puede afectar la producción de leche materna.
Reacciones adversas
El uso clínico de PUREGON® por vía intramuscular o subcutánea puede producir reacciones locales en el sitio de inyección, como por ejemplo hematoma, dolor, enrojecimiento, edema y prurito, las cuales en su mayoría son de naturaleza leve y transitoria. Muy rara vez se han observado reacciones generalizadas que incluyen eritema y erupción. Tratamiento en mujeres: En el 3% de las mujeres tratadas con PUREGON® en los estudios clínicos, se han informado signos y síntomas relacionados con el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Se ha observado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples. En casos raros se ha observado tromboembolismo asociado con otras gonadotropinas. Esto también puede ocurrir durante el tratamiento con PUREGON®/hCG. Tratamiento en hombres: Durante el tratamiento con PUREGON®/hCG, ocasionalmente puede ocurrir ginecomastia y acné, los cuales son efectos conocidos del tratamiento con hCG.
Efectos indeseables
El uso clínico de PUREGON® por vía intramuscular o subcutánea, puede llevar a reacciones locales en el sitio de la inyección (3% de todos los pacientes tratados). La mayoría de estas reacciones locales son leves y transitorias. Se han observado no comúnmente reacciones de hipersensibilidad generalizadas (aproximadamente el 2% de todos los pacientes tratados con PUREGON®. Tratamiento de las mujeres: En aproximadamente el 4% de las mujeres tratadas con PUREGON® en los estudios clínicos, se han reportado signos y síntomas relacionados con el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, por sus siglas en inglés). Los efectos indeseables relacionados con este síndrome incluyen dolor y/o congestión, dolor abdominal y/o distensión, sensibilidad mamaria y agrandamiento de los ovarios. La siguiente tabla enumera las reacciones adversas con PUREGON® reportadas en estudios clínicos en mujeres de acuerdo con la clase de órgano/sistema y la frecuencia; común (≥1/100 a < 1/10), poco común (≥1/1000 a < 1/100).


Además, se ha reportado embarazo ectópico, aborto espontáneo y gestaciones múltiples. Estos efectos son considerados relacionados con el procedimiento ART o con el embarazo posterior. En raros casos el tromboembolismo ha sido asociado con el tratamiento con PUREGON® o con el tratamiento con la hCG, como ocurre con otras gonadotropinas. Tratamiento de los hombres: La siguiente tabla enumera las reacciones adversas observadas con PUREGON® y reportadas en los estudios clínicos en hombres (30 pacientes recibieron dosis del producto), según la clase de órgano/sistema y la frecuencia; común (≥ 1/100 a < 1/10).

Precauciones
PUREGON® puede contener trazas de estreptomicina y/o neomicina. Estos antibióticos pueden producir reacciones de hipersensibilidad en personas susceptibles. Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales incontroladas (por ejemplo, trastornos de la tiroides, de las glándulas suprarrenales o de la pituitaria). En las mujeres: Hiperestimulación ovárica no deseada: en el tratamiento de pacientes femeninas, antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo, debe hacerse una evaluación ultrasonográfica del desarrollo folicular y una determinación de los niveles del estradiol. Aparte del desarrollo de un alto número de folículos, los niveles del estradiol pueden elevarse muy rápidamente, por ejemplo, puede observarse más de una duplicación diaria durante 2 ó 3 días consecutivos, alcanzando posiblemente valores excesivamente altos. El diagnóstico de la hiperestimulación ovárica puede ser confirmado a través de un examen con ultrasonido. Si ocurre esta hiperestimulación ovárica no deseada (es decir, sin ser parte de la hiperestimulación ovárica controlada, en programas de reproducción asistida médicamente), deberá descontinuarse la administración de PUREGON®. En este caso deberá evitarse el embarazo y seguir usando la hCG, porque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, por sus siglas en inglés). Los signos y síntomas clínicos del síndrome de hiperestimulación ovárica incluyen dolor abdominal, náusea, diarrea y un agrandamiento leve a moderado de los ovarios y de los quistes ováricos. Anormalidades transitorias de las pruebas de la función hepática, sugerentes de disfunción hepática, que pueden estar acompañadas por cambios morfológicos en una biopsia del hígado, se han reportado en asociación con el síndrome de hiperestimulación ovárica. En raros casos se han detectado casos severos del síndrome de hiperestimulación ovárica, que pueden amenazar la vida. Éstos se caracterizan por quistes ováricos grandes (propensos a ruptura), ascitis, y con frecuencia hidrotórax y ganancia de peso. En raros casos, puede ocurrir tromboembolismo venoso o arterial, en asociación con el síndrome de hiperestimulación ovárica. Se ha reportado torsión del ovario después del tratamiento con la folitropina beta y después de la intervención con otras gonadotropinas. Ésta puede estar asociada con otros factores de riesgo tales como el síndrome de hiperestimulación ovárica, embarazo, cirugía abdominal previa, historia anterior de torsión de los ovarios, quistes ováricos previos o actuales y ovarios poliquísticos. El deterioro del ovario debido a un reducido suministro de sangre puede limitarse con un diagnóstico precoz y con detorsión inmediata. Las mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos de trombosis, tales como una historia familiar o personal, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) o trombofilia, pueden tener un riesgo incrementado de eventos tromboembólicos venosos o arteriales, durante o después del tratamiento con gonadotropinas. En estas mujeres, los beneficios del tratamiento IVF se deben sopesar frente a los riesgos. No obstante, debe tenerse en cuenta que el embarazo por sí mismo involucra un riesgo incrementado de trombosis. En embarazos que ocurren después de la inducción de la ovulación con preparaciones de gonadotropina, existe un riesgo incrementado de gestaciones múltiples. El ajuste apropiado de la dosis de la FSH debe prevenir el desarrollo de múltiples folículos. Las gestaciones múltiples, especialmente de orden alto, llevan un riesgo incrementado de resultados adversos maternos y perinatales. Las pacientes deben ser advertidas de los riesgos potenciales de nacimientos múltiples, antes de comenzar el tratamiento. Ya que las mujeres infértiles, sometidas a programas de reproducción asistida y particularmente IVF, tienen con frecuencia anormalidades tubales, la incidencia de embarazos ectópicos puede aumentar. Por consiguiente, es importante realizar una confirmación temprana con ultrasonido que el embarazo es intrauterino. La incidencia de malformaciones congénitas después de Tecnologías Reproductivas Asistidas (ART, por sus siglas en inglés), puede ser levemente más alta que después de concepciones espontáneas. Se cree que esta incidencia levemente más alta está relacionada con diferencias en las características parentales (por ejemplo, edad de la madre, características del esperma) y con la incidencia más alta de gestaciones múltiples después de las ART. No existen indicaciones que el uso de gonadotropinas durante las ART esté asociado con un riesgo incrementado de malformaciones congénitas. En los hombres: Niveles endógenos elevados de la FSH en los hombres son indicativos de una falla testicular primaria. Tales pacientes no responden a la terapia con PUREGON® ni a la terapia con la hCG.
Interacciones
El uso concomitante de PUREGON® y citrato de clomifeno puede aumentar la respuesta folicular. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un análogo de la GnRH, puede ser necesaria una dosis más elevada de PUREGON® para lograr una respuesta folicular adecuada.
Conservación
Conservar entre 2°C y 8°C protegido de la luz.
Sobredosificación
No hay datos disponibles sobre la toxicidad aguda de PUREGON® en humanos, pero la toxicidad aguda de PUREGON® y de las preparaciones de gonadotropina urinaria en los estudios animales ha mostrado ser muy baja. Una dosificación demasiado alta de la FSH puede llevar a una hiperestimulación de los ovarios.
Presentación
PUREGON® 100 UI/0.5 mL Folitropina Beta 100 UI Solución Inyectable. INVIMA 2011 M-0000229-R1. PUREGON® 300 UI/0.36 mL Folitropina Beta 437.50 UI Solución Inyectable en cartuchos. INVIMA 2002 M-0001790. PUREGON® 50 UI/0.5 mL. Folitropina Beta 50 UI Solución Inyectable. INVIMA 2011 M-0000201-R1. PUREGON® 600/0.72 mL UI Folitropina Beta 600 UI Solución Inyectable en cartuchos. INVIMA 2002 M-0001667.

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