Prospecto RESOLOR - JANSSEN

Composición
Cada Tableta recubierta contiene: 1 mg de prucaloprida (equivalente a 1.321 mg de succinato de prucaloprida). 2 mg de prucaloprida (equivalente a 2.642 mg de succinato de prucaloprida).
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina, Código ATC: A03AE04. Mecanismo de acción: Prucaloprida es una dihidro bezofuran carboxamida con actividades enteroquinéticas. Prucaloprida es un agonista del receptor de serotonina (5-HT4) de alta afinidad, lo cual puede explicar sus efectos enterocinéticos. In vitro, se ha detectado afinidad por otros receptores solo a concentraciones al menos 150 veces superiores a las concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4. En ratas, prucaloprida administrada in vivo a dosis superiores a 5 mg/kg (igual o superior a 30-70 veces la exposición clínica) indujo hiperprolactinemia causada por una acción antagonista a nivel del receptor D2. En perros, prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: Estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el retraso en el vaciado gástrico. Además, prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4 poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4. Experiencia clínica: La eficacia de prucaloprida se ha establecido en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en sujetos con estreñimiento crónico (n=1279 con prucaloprida, 1124 mujeres, 155 hombres). Las dosis de prucaloprida estudiadas en cada uno de estos tres estudios fueron de 2 mg y 4 mg una vez al día. La variable principal de valoración fue el porcentaje (%) de sujetos que alcanzaron la normalización de los movimientos intestinales definida como promedio de tres o más movimientos intestinales completos y espontáneos (SCBM) por semana durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Ambas dosis fueron estadísticamente superiores (p < 0,001) al placebo en la variable primaria en cada uno de los tres estudios, sin aumentar el beneficio con la dosis de 4 mg con respecto a la dosis de 2 mg. El porcentaje de pacientes tratados con la dosis recomendada de 2 mg de prucaloprida que alcanzaron un promedio de ≥ 3 SCBM por semana fue del 27,8% (semana 4) y 23,6% (semana 12), frente al 10,5% (semana 4) y 11,3% (semana 12) con el placebo. Una mejoría clínicamente significativa de ≥ 1 SCBM por semana, el parámetro de eficacia secundaria más importante, se alcanzó en el 48,1% (semana 4) y 43,1% (semana 12) de los pacientes tratados con 2 mg de prucaloprida frente al 23,4% (semana 4) y 24,6% (semana 12) de los pacientes tratados con placebo. En los tres estudios, el tratamiento con prucaloprida también produjo mejoría significativa en un conjunto validado y específico por enfermedad de medición de síntomas (PAC SYM), incluyendo síntomas abdominales, síntomas rectales y síntomas relacionados con las deposiciones, que fueron determinados en la semana 4 y la semana 12. También se observó un beneficio significativo en una serie de medidas de calidad de vida, tales como el grado de satisfacción con el tratamiento y con los hábitos intestinales, molestias físicas y psicosociales así como problemas y preocupaciones, en las evaluaciones realizadas en las semana 4 y en la semana 12. Se ha demostrado que prucaloprida no produce fenómenos de rebote, ni induce dependencia. Se ha realizado un estudio exhaustivo sobre el QT para evaluar los efectos de prucaloprida en dicho segmento a dosis terapéuticas (2 mg) y supraterapéuticas (10 mg) y se comparó con los efectos de placebo y un control positivo. Este estudio no mostró diferencias significativas entre prucaloprida y placebo en ninguna de las dosis, basado en las mediciones medias del QT y en un análisis de los valores extremos, confirmando los resultados de dos estudios controlados con placebo sobre el QT. En los ensayos clínicos doble ciego, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el QT y de arritmias ventriculares fue baja y similar a la observada con placebo. Los datos de los estudios abiertos hasta 2,6 años ofrecen alguna evidencia de eficacia y seguridad a largo plazo; no obstante, no se dispone de datos de eficacia proveniente de estudios controlados con placebo para tratamientos de duración superior a las 12 semanas. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis única oral de 2 mg, la Cmáx fue alcanzada en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es > 90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral de prucaloprida. Distribución: Prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de prucaloprida es de aproximadamente un 30%. Metabolismo: El metabolismo no es la vía principal de eliminación de prucaloprida. In vitro, el metabolismo hepático en humanos es muy lento, encontrándose solo pequeñas cantidades de metabolitos. En un estudio realizado en el hombre de dosis orales con prucaloprida marcada, se recuperaron pequeñas cantidades de ocho metabolitos en orina y heces. El metabolito principal (R107504, formado por O demetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a ácido carboxílico) supuso menos del 4% de la dosis. El principio activo inalterado supuso un 85% de la radiactividad total en plasma y solo el R107504 fue un metabolito plasmático menor. Eliminación: Una gran proporción del fármaco activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y al menos el 6% en heces). La excreción renal de prucaloprida inalterada se debe tanto a filtración pasiva como a secreción activa. El aclaramiento promedio de prucaloprida es de 317 ml/min. Su semivida terminal es de aproximadamente un día. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fluctúan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml, para los valores valle y pico, respectivamente. La proporción de acumulación después de la dosificación única diaria varió de 1,9 a 2,3. La farmacocinética de prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y más allá del rango terapéutico (estudiado hasta 20 mg). Prucaloprida administrada una vez al día muestra una cinética tiempo-independiente durante el tratamiento prolongado. Poblaciones especiales: Farmacocinética poblacional: Un análisis de farmacocinética poblacional mostró que el aclaramiento total aparente de prucaloprida se correlacionaba con el aclaramiento de creatinina, sin que se viera afectado por la edad, el peso corporal, el género o la raza. Ancianos: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de prucaloprida en sujetos ancianos fueron un 26% y un 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en el anciano. Insuficiencia renal: En comparación con los sujetos que presentan una función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron de media un 25% y un 51% más elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (ClCR 50-79 ml/min) y moderada (ClCR 25-49 ml/min), respectivamente. En los sujetos con insuficiencia renal grave (ClCR ≤ 24 ml/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces superiores a las concentraciones en los adultos sanos (ver Dosificación y Advertencias). Insuficiencia hepática: La eliminación no renal contribuye aproximadamente al 35% de la eliminación total, siendo improbable que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de prucaloprida de forma clínicamente significativa (ver Dosificación y Advertencias). Población pediátrica: Después de una dosis oral única de 0,03 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años, la Cmáx de prucaloprida fue similar a la de los adultos después de una dosis única de 2 mg, mientras que la AUC no ligada fue un 30-40% menor que después de administrar la misma dosis en adultos. La exposición no ligada fue similar a lo largo de todo el rango de edad (4-12 años). La semivida terminal promedio en la población pediátrica fue de aproximadamente 19 horas (rango 11,6 a 26,8 horas) (ver Dosificación).
Indicaciones
RESOLOR® está indicado para el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en pacientes en los cuales los laxantes no proporcionan un alivio adecuado.
Dosificación
Posología: Adultos: 2 mg una vez al día. Geriátricos ( > 65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día (ver Pacientes geriátricos); en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día. Niños y adolescentes: No se recomienda la administración de RESOLOR® en niños y adolescentes menores de 18 años. (ver pacientes pediátricos y estudios clínicos). Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) es de 1 mg una vez al día (ver Contraindicaciones y daño renal). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En estudios clínicos, la duplicación de la dosis diaria a 4 mg no produce un incremento en la eficacia. En caso de que la administración única diaria de RESOLOR® no sea eficaz después de 4 semanas de tratamiento, se debería volver a examinar al paciente y volver a considerar el beneficio del tratamiento. Si el tratamiento se continúa hasta tres meses, se debe reevaluar el beneficio de tratamiento a intervalos regulares. Forma de administración: Los comprimidos recubiertos de RESOLOR® son para uso oral y pueden administrarse con o sin alimentos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia renal que requiera diálisis. Perforación u obstrucción intestinal debida a trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, íleo obstructivo, trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarrecto/megacolon tóxico.
Reacciones adversas
En el programa de desarrollo clínico original que comprende 14 estudios doble ciego controlados con placebo. RESOLOR® se ha administrado por vía oral a aproximadamente 2700 pacientes con estreñimiento crónico. De estos pacientes, casi 1000 pacientes recibieron RESOLOR® a las dosis recomendada de 2 mg al día, mientras que aproximadamente 1300 pacientes fueron tratados con 4 mg de prucaloprida diarias. La exposición total en el plan de desarrollo clínico excedió 2600 pacientes año. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con RESOLOR® son cefalea y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio de la terapia y suelen desaparecer al cabo de unos pocos días sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se han descrito ocasionalmente otras reacciones adversas. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada. En los ensayos clínicos controlados se han notificado las siguientes reacciones adversas a las dosis recomendadas de 2 mg. Las frecuencias corresponden a: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000). Muy raras ( < 1/10000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se han calculado en base a los datos de los estudios clínicos controlados con placebo.


Se describieron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 1,0% de los pacientes que recibieron 1 mg de RESOLOR®, 0,7% en los pacientes que recibieron 2 mg de RESOLOR® y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mg. La mayoría de los pacientes continuó utilizando RESOLOR®. Al igual que ocurre con cualquier nuevo síntoma, los pacientes deberían informar al médico si aparecen palpitaciones.
Advertencias
La excreción renal es la vía principal de eliminación de prucaloprida (ver Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda una dosis de 1 mg en los pacientes con insuficiencia renal grave (ver Dosificación). No se han evaluado pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (p ej., enfermedad hepática, cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos). RESOLOR® debe prescribirse con precaución en pacientes con dichas patologías. En concreto, RESOLOR® debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular. En caso de diarrea grave, la eficacia de los anticonceptivos orales podría verse disminuida, recomendándose el uso de un método anticonceptivo adicional para prevenir posibles fracasos del anticonceptivo oral.
Interacciones
Prucaloprida presenta un bajo potencial de interacción farmacocinético.Es excretado abundantemente, inalterado en orina (aproximadamente 60% de la dosis) e in vitro el metabolismo es muy lento. Aunque se conocen 8 diferentes metabolitos, el más abundante de estos el ácido carboxílico, producto de la O-demetilación y oxidación de la cadena lateral, representa menos del 4% de la dosis. Prucaloprida no fue un inhibidor específico de la CYP450 en estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos a concentraciones clínicamente relevantes. Aunque prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes. Efectos de Prucaloprida sobre la farmacocinética de otros medicamentos: La co administración de Prucaloprida incrementó la Cmax de la eritromicina en 40% y la AUC24h en 38% El mecanismo de esta interacción no es claro. El efecto no se considera clínicamente significativo. Prucaloprida no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de warfarin, digoxina, alcohol, paroxetina o anticonceptivos orales. Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de prucaloprida: Ketoconazol (200 mg 2/día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó la exposición sistémica de prucaloprida en aproximadamente un 40%. Este efecto es demasiado pequeño para ser clínicamente relevante. Interacciones de magnitud similar pueden ocurrir con otros inhibidores potentes de la P-gp tales como verapamilo, ciclosporina A y quinidina. La administración de dosis terapéuticas de probenecid, cimetidina, eritromicina y paroxetina no afectaron la farmacocinética de prucaloprida. Efecto de los alimentos: No se han observado interacciones con alimentos. Poblaciones especiales: Embarazo: La experiencia con RESOLOR® durante el embarazo es limitada. En los ensayos clínicos se han observado casos de aborto espontáneo, aunque se desconoce la relación de causalidad con RESOLOR® en presencia de otros factores de riesgo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos e indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. No se recomienda la utilización de RESOLOR® durante el embarazo. Las mujeres con potencial de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con RESOLOR®. Madres lactantes: Prucaloprida se excreta en la leche materna. No obstante, no se anticipan efectos en el lactante a dosis terapéuticas de RESOLOR®. Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de RESOLOR® durante la lactancia. Fertilidad: Los estudios realizados en animales indican que no hay efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. Población pediátrica: Después de una dosis oral única de 0,03 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años, la Cmax de prucaloprida fue similar a la de los adultos después de una dosis única de 2 mg, mientras que la AUC no ligada fue un 30-40% menor que después de administrar la misma dosis en adultos. La exposición no ligada fue similar a lo largo de todo el rango de edad (4-12 años). La semivida terminal promedio en los pacientes pediátricos fue de aproximadamente 19 horas (rango 11,6 a 26,8 horas) La seguridad y eficacia de prucaloprida en pacientes pediáticos se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo. Los resultados de eficacia no respaldan el uso de RESOLOR® en pacientes pediátricos y por tanto, RESOLOR® no se recomienda en esta población de pacientes [véase Dosis y Estudios clínicos]. Pacientes geriátricos: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de prucaloprida en pacientes geriátricos fueron un 26% - 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en el anciano. Insuficiencia hepática: La eliminación no renal contribuye hasta aproximadamente al 35% de la eliminación total. Después de una sola dosis oral de 2 mg de prucaloprida la Cmax y la AUC fueron 10-20% mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada y severa que en sujetos con función hepática normal. Daño renal: En comparación con los sujetos con función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una sola dosis de 2 mg fueron 25% y 51% más altas, en promedio, en sujetos con daño renal leve (ClCR 50 - ≤79 mL/min/1.73 m2) y moderado (ClCR 25 - ≤49 mL/min/1.73 m2), respectivamente. [En sujetos con daño renal grave (ClCR ≤ 24 mL/min/1.73 m2), las concentraciones plasmáticas fueron 2.3 veces mayores que las de sujetos sanos (véase Dosis, Advertencias)].
Conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C. Proteger de la humedad. Manténgase fuera del alcance de los niños.
Sobredosificación
En un estudio realizado en sujetos sanos, el tratamiento con prucaloprida fue bien tolerado cuando se administró a una pauta creciente de hasta 20 mg una vez al día (10 veces la dosis terapéutica recomendada). La sobredosis puede producir síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamente e incluyen cefalea, náuseas y diarrea. No se dispone de tratamiento específico para la sobredosis con RESOLORTM. En caso de sobredosis, administrar tratamiento síntomático y medidas de apoyo. La pérdida extensa de líquidos ocasionada por diarrea o vómitos podría requerir la corrección de anomalías electrolíticas.
Presentación
RESOLOR® tabletas recubiertas de 1 mg, caja por 14 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2012M-0013142). RESOLOR® tabletas recubiertas de 2 mg, caja por 14 tabletas y caja por 28 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2012M-0013150).

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