SPORANOX - JANSSEN - Farmacología

Propiedades Farmacodinámicas: Clasificación Farmacoterapéutica. Antimicótico para uso sistémico, derivados triazólicos. Código ATC: JO2A C02. Mecanismo de acción: Estudios in vitro han demostrado que itraconazol perjudica la síntesis de ergosterol en células de hongos. El ergosterol es un componente vital de la membrana celular en los hongos. El deterioro de su síntesis finalmente resulta en efecto antimicótico. Relación farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD): No se comprende aún la relación PK/PD para itraconazol, y para los triazoles en general. Efectos farmacodinámicos: Microbiología: El itraconazol, un derivado triazólico, tiene un amplio espectro de actividad. Para itraconazol, los puntos de corte se han establecido por CLSI únicamente para Candida spp. en infecciones micóticas superficiales (CLSI M27-A2). Los puntos de corte CLSI son como siguen: susceptible ≤ 0.125; susceptible, dosis-dependiente 0.25-0.5 y resistente ≥ 1mg/mL.No se han establecido puntos de corte interpretativos por CLSI para hongos filamentosos. Se establecieron los puntos límite de EUCAST de itraconazol para Aspergillus flavus, A: fumigatis, A. nidulans y A. terreus, y son los siguientes: susceptible ≤ 1 mg/L, resistente > 2 mg/L. Aún deben establecerse lois puntos límite de itraconazol para Candida spp. Los estudios in vitro demuestran que el itraconazol inhibe el crecimiento de una amplia gama de hongos patógenos para los seres humanos en concentraciones usualmente < 1 mg/mL. Entre estos se incluyen: Candida spp. (incluidos Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis y Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., incluidos H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii y Trichosporon spp. El itraconazol también tuvo actividad in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsoporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichopyton spp. y varias levaduras y hongos más. La Candida krusei, la Candida glabrata y la Candida guillermondi son en general las especies de Candida menos susceptibles, y algunas cepas muestran señales inequívocas de resistencia al itraconazol in vitro. Los principales tipos de hongos que no resultan inhibidos por el itraconazol son Zygomycetes (e.g. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. y Scopulariopsis spp. La resistencia a azoles parece desarrollarse lentamente y es frecuentemente el resultado de muchas mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son la sobre-expresión de ERG11, que codifica la enzima blanco 14a-demetilasa, mutaciones puntuales en ERG11 pueden llevar a una disminución en la afinidad por el blanco y/o a sobre-expresión de los trasportadores causando un flujo de salida incrementado. Se ha observado resistencia cruzada entre los miembros de la clase azol dentro de Candida spp., si bien la resistencia a un miembro de la clase no necesariamente confiere resistencia a otros azoles. Se han reportado cepas resistentes de itraconazol en Aspergillus fumigatus. Farmacocinética: Características Generales de la Farmacocinética: La concentración máxima en plasma se alcanza entre las 2 a 5 horas seguido de la administración oral. Como consecuencia de una farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en plasma durante dosificaciones múltiples. La concentración de equilibrio por lo general se alcanza aproximadamente dentro de los 15 días, con valores de concentración máxima de 0.5 mg/mL, 1.1 mg/mL y 2.0 mg/mL después de la administración oral de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces/día respectivamente. La vida media terminal del itraconazol por lo general varía de 16 a 28 horas después de una sola dosis y se incrementa de 34 a 42 horas con dosificaciones repetidas. Una vez el tratamiento se detiene, la concentración plasmática de itraconazol disminuye hasta una concentración casi indetectable dentro de los 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento. La depuración plasmática total promedio del Itraconazol después de una de la administración intravenosa es 278 ml/min. La depuración de Itraconazol disminuye en dosis más altas debido al metabolismo hepático saturable. Absorción: Itraconazol es rápidamente absorbido después de su administración oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas del medicamento sin metabolizar dentro de las 2 - 5 horas luego de una dosis oral. Se observó que la biodisponibilidad absoluta de itraconazol es aproximadamente de 55%. La biodisponibilidad oral es máxima cuando las cápsulas son tomadas inmediatamente después de una comida completa. La absorción de cápsulas de itraconazol es reducida en sujetos con acidez gástrica reducida, tal como sujetos que están tomando medicina conocidas como supresores de secreción ácida gástrica (por ejemplo, antagonistas del receptor-H2, inhibidores de bomba de protón) o sujetos con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (Ver Advertencias, e Interacciones). La absorción de itraconazol bajo condiciones de ayuno en estos sujetos se incrementa cuando las cápsulas de SPORANOX® se administran con una bebida ácida (tal como una cola no de dieta). Cuando las cápsulas de SPORANOX® se administraron como una sola dosis de 200-mg bajo condiciones de ayuno con una cola no dietética después de un tratamiento previo con ranitidina, un antagonista del receptor-H2, la absorción de itraconazol fue comparable con aquella observada cuando las cápsulas de SPORANOX® se administraron solas. (Ver Interacciones.) La exposición al Itraconazol es inferior con la formulación de cápsula que con la solución oral cuando la misma dosis del fármaco se administra. (Ver Advertencias). Distribución: La mayoría de itraconazol en plasma esta ligado a proteínas (99.8%), siendo albúmina la principal (99.6% para el metabolito hidroxi). Este tiene también una marcada afinidad por los lípidos. Solo 0.2% del itraconazol en plasma se encuentra libre. Itraconazol esta distribuido por un volumen aparente grande en el cuerpo ( > 700L), sugiriendo su extensiva distribución a los tejidos: se encontró que la concentración en pulmón, riñón, hígado, hueso, estomago, bazo y músculos era dos a tres veces mayor que las concentraciones correspondientes en plasma. La relación de cerebro a plasma fue cercana a 1. La incorporación a los tejidos queratinosos, piel en particular, es hasta cuatro veces mayor que en plasma y la captación en los tejidos queratinosos, piel en particular, hasta cuatro veces superior. Las concentraciones en el líquido cefaloraquídeo son mucho menores que en plasma, pero la eficacia ha sido demostrada contra infecciones presentes en el liquido cefalorraquídeo. Metabolismo: El itraconazol sé metaboliza extensamente por el hígado en un gran número de metabolitos. Estudios in vitro han demostrado que CYP3A4 es la enzima principal involucrada en el metabolismo de itraconazol. El principal metabolito es el hidroxi-itraconazol, que tiene una actividad antimicótica in vitro comparable a la del itraconazol. La concentración plasmática de este metabolito hidroxi es cerca del doble de la del itraconazol. Excreción: El itraconazol es excretado principalmente como un metabolito inactivo en un 35% en orina (35%) y en heces (54%) dentro de una semana de una dosis de solución oral. La excreción renal de itraconazol y el conteo del metabolito active de hidroxi-itraconazol para menos del 1% de una dosis intravenosa. Con base en una dosis oral marcada radiactivamente, la excreción fecal del fármaco sin cambio varía del 3% al 18% de la dosis. Como la redistribución de itraconazol desde los tejidos parece ser despreciable, la eliminación de itraconazol de estos tejidos se relaciona con la regeneración epidermal. Contrario al plasma, la concentración en piel persiste por 2 a 4 semanas después de descontinuar un tratamiento de 4 semanas y en la queratina de las uñas -donde el itraconazol puede ser detectado tan pronto como 1 semana después de la iniciación del tratamiento- por lo menos seis meses después del finalizar un periodo de tratamiento de 3 meses. Poblaciones especiales: Enfermedad hepática: Itraconazol es predominantemente metabolizado en el hígado. Un estudio farmacocinético fue conducido en 6 sujetos sanos y 12 sujetos cirróticos a quienes se les administró una dosis única de 100 mg de itraconazol en una cápsula. Una reducción estadísticamente importante en un pormedio de Cmax (47%) y un incremento por duplicado en la vida media de eliminación (37 ± 17 horas vs. 16 ± 5 horas) de itraconazol se observaron en los sujetos cirróticos en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, la exposición completa de itraconazol, basada en el ABC fue similar en los pacientes cirróticos y en los sujetos sanos. No hay datos disponibles en pacientes cirróticos usando itraconazol a largo plazo. (Ver la sección Posología y método de administración y Advertencias). Enfermedad renal: Pocos datos están disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con enfermedad renal. Un estudio farmacocinético que utiliza una dosis única de 200-mg de itraconazol (cuatro cápsulas de 50-mg) fue conducido en tres grupos de pacientes con deterioro renal (uremia: n=7; hemodiálisis: n=7; y diálisis peritoneal ambulatoria continua: N=5). En sujetos urémicos con una depuración de creatinina promedio de 13 ml/min. x 1.73 m2, la exposición, con base en AUC, fue ligeramente reducida comparada con los parámetros de población normal. Este estudio no demuestra ningún efecto importante de hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua en la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, y AUC0-8h). La concentración de plasma-contra-perfiles de tiempo mostró una amplia variación interindividual en los tres grupos. Después de aplicar una dosis intravenosa única, las vidas medias terminales promedio del itraconazol en pacientes con insuficiencia renal ligera (definida en este estudio como CrCl 50-79 ml/min), moderada (definida en este estudio como CrCl 20-49 ml/min), y severa (definida en este estudio como CrCl < 20 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos, (rango de medios 42-49 horas contra 48 horas en pacientes con deterioro renal y sujetos sanos respectivamente). La exposición general al itraconazol, con base en AUC, fue disminuida en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa aproximadamente en un 30% y 40%, respectivamente, comparado con sujetos con una función renal normal. Los datos no están disponibles para pacientes con insuficiencia renal durante el uso de itraconazol a largo plazo. La diálisis no tiene efecto en la vida media o en la depuración de itraconazol o hidroxi-itraconazol. (Ver también Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones). Pediatría: Datos limitados sobre farmacocinética están disponibles sobre el uso de itraconazol en población pediátrica. Se realizaron estudios clínicos de farmacocinética en niños y adolescentes de edades entre 5 meses y 17 años con el uso de itraconazol cápsulas, solución oral o formulación intravenosa. Las dosis individuales con la formulación en cápsula y solución oral vario de 1.5 a 12.5 mg/kg/día, prescritas como administración una vez al día o dos veces al día. La formulación intravenosa fue suministrada ya sea como una infusión de 2.5 mg/kg, o una infusión de 2.5 mg/kg administrada una vez al día o dos veces al día. Para la misma dosis diaria, dos dosis al día comparadas con una dosis unica al día produjo un pico y a través de concentraciones comparables a una dosis única diaria para adulto. No se observó ninguna dependencia de edad importante para itraconazol AUC y depuración corporal total, mientras que se observaron débiles asociaciones entre la edad y el volumen de distribución de itraconazol, Cmax y el índice de eliminación terminal. Parece que la depuración aparente de Itraconazol y el volumen de distribución están relacionados con el peso.