Prospecto STAFEN

Composición
Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvastatina 135/10 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas. Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvastatina 135/20 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas.
Farmacodinamia
El ácido fenofíbrico es una molécula que activa los receptores PPAR ALFA (activates peroxisome proliferator-activated receptor alpha), un factor de trascripción nuclear, modificando el metabolismo de los lípidos. Los receptores PPAR alfa juegan un importante rol en la regulación del metabolismo de los lípidos y especialmente de los ácidos grasos. Por el agonismo PPAR alfa esta molécula incrementa la expresión de la LPL y la L-CAT. Los efectos lipídicos de esta activación incluyen lipólisis con incremento en la depuración plasmática de triglicéridos y disminución de su síntesis; incremento en la depuración de las LDL; aumento en la síntesis de las HDL por incremento en la producción de la apolipoproteína AI y ApoAII. Los PPAR alfa se expresan en varios tejidos como el hígado, el corazón, el músculo esquelético, el riñon, y las células endoteliales vasculares. El ácido fenofíbrico es el primer miembro de la clase de los derivados del ácido fíbrico (fibratos) aprobado para usarse en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Este es el profármaco del fenofibrato y por lo tanto no requiere de metabolismo de primer paso. La activación PPAR alfa también modula la hemostasis y la respuesta inflamatoria. La administración del fenofibrato a pacientes con dislipidemia, síndrome metabólico, o diabetes tipo 2, resulta en una disminución en los niveles de factores de riesgo como el fibrinógeno, el inhibidor del activador del plasminógeno tisular-1, y la proteína C reactiva. La rosuvastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), muy importante en el manejo actual de las dislipidemias y que ha confirmado en múltiples estudios clínicos su eficacia. Aunque las estatinas son tal vez el grupo terapéutico disponible más ampliamente prescrito en el mundo para el manejo de las dislipidemias, su seguridad a dosis altas o por interacciones farmacológicas ha sido cuestionada.
Farmacocinética
La biodisponibilidad absoluta de ácido fenofíbrico es aproximada a un 81%. El estado estable del ácido fenofíbrico a las dosis de 135 mg/día, se consigue en promedio a los 8 días. La concentración plasmática máxima (Cmáx) es de 12.13 mg/ml. El Tmáx es de 6.9 h. El área bajo la curva es de 182.6 mg.h/ml. El promedio de la vida media es de 23.44 h. La depuración es de 0.79 L/h. El ácido fenofíbrico no sufre oxidación, se metaboliza e inactiva no por el citocromo P-450 sino principalmente por mecanismos de conjugación hepática [difosfato uridina (UDP)-glucuronosiltransferasa]. La rosuvastatina posee una alta hidrofilicidad y hepatoselectividad, así como una baja biodisponibilidad sistemica, mientras experimenta un metabolismo mínimo a nivel del citocromo P-450. Por lo tanto, la rosuvastatina tiene un perfil farmacocinético interesante que es diferente a otras estatinas. La Cmáx con rosuvastatina se alcanza en promedio a las 5 horas. Su biodisponibilidad es cercana al 20%. El volumen de distribución es aproximadamente de 134 L. Circula unida a proteínas plasmáticas especialmente la albúmina, en un 90%. La via metabólica de la rosuvastatina es a nivel de la sub-fracción del citocromo P-450 CYP2C9, y en menor proporción en las subfracciones 2C19, 3A4, y 2D6. Un 90% se elimina por las heces de manera inalterada y otro 5% por riñón. La vida media de eliminación es aproximadamente de 19 horas.
Indicaciones
Dislipidemias mixtas en pacientes con alto riesgo cardiovascular residual (diabetes y síndrome metabólico). Dislipidemias con HDL bajo y trigicéridos elevados. Hipercolestrolemia refractaria al tratamiento con dosis convencionales de estatinas. Hipercolestrolemias secundarias a HDL bajo. STAFEN® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con dislipidemia mixta. La dislipidemia mixta es reconocida como factor de riesgo para enfermedad coronaria. Se caracteriza por una elevación de las lipoproteínas de baja densidad, con LDL pequeñas y densas, HDL disminuido, y niveles elevados de triglicéridos TG. Esto es conocido como la tríada lipídica. Adicionalmente el tratamiento de este tipo de dislipidemias es de gran importancia en la reducción de la incidencia de enfermedad coronaria, particularmente en pacientes con otras enfermedades asociadas como la diabetes y el síndrome cardiometabólico. En tres estudios randomizados, doble ciego, multicéntricos, en pacientes adultos con dislipidemias mixtas, la administración de ácido fenofíbrico 135 mg una vez al día, más dosis bajas o moderadas de estatinas (atorvastatin 20 o 40 mg, rosuvastatina 10 o 20 mg, o simvastatina 20 o 40 mg), por 12 semanas, mejoraron los niveles de HDL-Col, triglicéridos (TG) y lipoproteínas de baja densidad LDL-Col, de una manera mucho más importante que la monoterapia con estatinas o ácido fenofíbrico. En un estudio multicéntrico abierto de 52 semanas, los niveles de HDL-C, TG y LDL-C mejoraron y se mantuvieron durante la terapia combinada de una vez al día con ácido fenofíbrico 135 mg, más dosis moderadas de estatinas (atorvastatina 40 mg, rosuvastatina 20 mg, o simvastatina 40 mg). Dosis de una vez al día de ácido fenofíbrico 135 mg más una estatina, fueron generalmente tan bien toleradas como la monoterapia con sólo ácido fenofíbrico en pacientes con dislipidemia mixta. La incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de terapia combinada y monoterapia.
Dosificación
El STAFEN® podrá tomarse una vez al día con o sin alimentos. La dosis máxima recomendada de ácido fenofíbrico es de 135 mg más 20 mg de rosuvastatina, una vez al día.
Contraindicaciones
El ácido fenofíbrico está contraindicado en pacientes con daño renal severo, incluyendo diálisis. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, cirrosis biliar primaria y anormalidades inexplicables y persistentes de la función hepática. Enfermedad preexistente de vesícula. Pacientes con antecedentes de hipersensibildad al ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina, o al fenofibrato. En pacientes que reciben ácido fenofíbrico se aconseja un monitoreo regular de la función hepática (incluyendo niveles plasmáticos de ALT). Se sugiere monitoreo de la función renal en pacientes con disfunción renal que reciben ácido fenofíbrico. Los pacientes de edad, especialmente los diabéticos, con disfunción renal, o hipotiroidismo, se deben instruir para que reporten síntomas de miositis (dolor inexplicable, hipersensibilidad o calambres musculares). Se deberían supervisar con niveles de CPK. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rosuvastatina. Pacientes con enfermedad hepática activa; insuficiencia renal grave; pacientes con miopatía; pacientes en tratamiento con ciclosporina; embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.
Tolerancia
La tolerabilidad de la terapia combinada del ácido fenofíbrico más una estatina (atorvastatina, rosuvastatina, o simvastatina), fue evaluada en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, de fase III y un estudio abierto, multicéntrico de extensión en pacientes adultos con dislipidemia mixta. Aunque los pacientes estaban programados para recibir medicación durante 12 semanas en los estudios de fase III o 52 semanas en el estudio de extensión, se evaluó un periodo adicional de 30 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio. Otros datos de tolerabilidad de los ensayos de fase III se obtuvieron a partir de la información de prescripción en EE.UU. y de análisis combinados pre-especificados. En los ensayos de fase III, la terapia combinada una vez al día con 135 mg de ácido fenofíbrico más una estatina, fue generalmente bien tolerada, cuando se comparó a la monoterapia con ácido fenofíbrico 135 mg/día o la dosis correspondiente de estatinas, en pacientes con dislipidemia mixta, y la incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los efectos adversos asociados más frecuentes de un análisis combinado de datos de tres ensayos incluidos, fueron: Dolor de cabeza, dolor de espalda, infección del tracto respiratorio superior, náuseas, nasofaringitis, diarrea y mialgia. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, no fue estadísticamente diferente entre el grupo monoterapia y los grupos combinados de ácido fenofíbrico más estatinas a dosis bajas o moderadas (22,7-23,8%). La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 12.5 a 32.8% en los grupos monoterapia con ácido fenofíbrico. La mayoría de los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento en todos los grupos incluyeron mialgias, diarrea y náuseas. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos graves entre ácido fenofíbrico más la terapia de combinación de atorvastatina (0,9-1,8% de los pacientes) y ácido fenofíbrico en monoterapia (2,7%) o atorvastatina a dosis bajas o moderadas (ambos 1,8%). En un caso de colecistitis grave en un paciente que estaba recibiendo ácido fenofíbrico más atorvastatina 40 mg/día, se sospechó una posible relación con la medicación del estudio. Los eventos adversos musculares fueron reportados tanto en los pacientes que recibieron monoterapia con ácido fenofíbrico como en los de la combinación con con estatinas. En ensayos fase III, la incidencia de mialgias fue similar entre el grupo de ácido fenofíbrico más estatina (1.8 a 4.5%) y el grupo de monoterapia de ácido fenofíbrico (2.7 a 5.0%) o estatinas (3.4 a 7.3%). La incidencia de aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) a 5 o 10 del límite superior de normalidad (LSN), fue en general baja en el grupo ácido fenofíbrico más estatina (0.0 a 1.9%), comparado con el grupo monoterapia con ácido fenofíbrico (0,0%) y estatinas (0.0-2.3%). La incidencia de enfermedad hepática o anormalidades de laboratorio en las pruebas de función renal fue en general baja. La incidencia de aumento en los niveles de ALT y/o AST > 3 en dos visitas consecutivas, fue 0,0-2,7% en los receptores de ácido fenofíbrico más estatinas, 0.0-4.2% en los de monoterapia con ácido fenofíbrico, y 0,0-1,8% en los de sólo estatinas (el aumento concomitante de los niveles de bilirrubina mayor que el límite superior normal -LSN- fue del 0,0% en todos los grupos). Las incidencias correspondientes de aumentó sérico en los niveles de creatinina mayor o igual del 50% y mayores que el LSN, fue 1.8-3.6%, 0,8-2,7% y 0,0-1,8%. [48-50] El análisis agrupado informó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos ácido fenofíbrico más estatinas y monoterapia con estatinas en términos de transaminasas hepáticas (p < 0,001) y los niveles séricos de creatinina (sin valor-p reportado). En todos los grupos de tratamiento en los ensayos de fase III, la causa más frecuente de interrupción del estudio fueron eventos adversos. La diferencia en la incidencia de eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio fue significativa (p < 0,05) entre ácido fenofíbrico más atorvastatina 20 mg/día y atorvastatina sola 20 mg/día (10,9% vs. 2,7%), entre ácido fenofíbrico más rosuvastatina y rosuvastatina 10 mg/día vs. (9,6% 3,8%), o 20 mg/día (9,6% vs. 4,9%), y entre monoterapia de ácido fenofíbrico vs. una estatina una estatina a dosis bajas (9,2% vs. 4,3%). Los efectos adversos más frecuentemente asociados con la interrupción del estudio en cualquier grupo de tratamiento incluyeron: Náuseas, mialgia, dolor de cabeza, y el aumento de los niveles de CPK, ALT o AST. Al igual que con los ensayos de fase III, los eventos adversos más comúnmente comunicados en el ensayo de extensión de 52 semanas, incluyeron dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, y dolor de espalda (2201 pacientes recibieron al menos una dosis de terapia combinada en el ensayo de fase III o en ensayos de extensión). La incidencia de eventos adversos del ensayo de extensión, en las últimas 14 semanas fue de 0.0-2.1%. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron: Dolor de cabeza, mialgia y aumento de la CPK, ALT y AST (muchos de los estos aumentos no fueron clínicamente relevantes [definido como valores que exceden los valores de referencia]). La incidencia eventos adversos emergentes graves fue del 6,7%, los más comúnmente reportados incluyeron: Artrosis, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, dolor de pecho, diverticulitis, síncope, y protrusión del disco intervertebral. Ninguna de las muertes (0,6%) se consideró relacionada con la medicación del estudio. La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue de 0,4%, e incluyeron colecistitis, aborto espontáneo, obstrucción del conducto biliar, colecistitis crónica, accidente isquémico transitorio, dolor abdominal superior, y colelitiasis. Aumentos clínicamente relevantes en los valores de las pruebas de laboratorio relacionados a músculo, hígado, y función renal se produjo en 0.4-5.3% de los los pacientes. El aumento de los niveles de ALT y AST no fueron asociado con el aumento de los niveles de bilirrubina, pues se hubiera producido aumentos clínicamente significativos en los niveles de fosfatasa alcalina. No hubo casos de rabdomiólisis, ni cambios significativos de valor clínico en los signos vitales desde el inicio. En total, a través de los dos ensayos de fase III y extensión, el 24,4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento, y los efectos adversos eventos fueron la causa más común (12,2%). En el estudio de extensión, la interrupción por eventos adversos relacionada con el tratamiento se informó en el 8,3% de los pacientes. El aumento en los niveles de ALT y de CPK fueron más comunes que los eventos adversos asociados a la interrupción, aunque muchos de los notificados no fueron clínicamente relevantes de acuerdo a criterios predefinidos. No hubo casos de rabdomiólisis.
Reacciones adversas
La terapia combinada una vez al día con ácido fenofíbrico 135 mg más una estatina ha sido generalmente tan bien tolerada como la monoterapia con ácido fíbrico y/o rosuvastatina. La incidencia de eventos adversos ha sido generalmente similar en estos grupos. Los registros más frecuentes de eventos adversos son: Cefalea, dolor de espalda, infecciones del tracto urinario superior, náuseas, nasofaringitis, diarrea, y mialgia. La incidencia de eventos adversos relacionados al tratamiento con ácido fenofíbrico más dosis bajas de rosuvastatina está entre un 22.7 - 23.8% y con monoterapia con dosis iguales de estatina fue de 16.0 - 24.1%. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los eventos adversos de tipo muscular han sido similares entre el grupo de la asociación y el grupo monoterapia, siendo la incidencia de mialgia típicamente similar entre el grupo ácido fibrico más estatina (1.8-4.5%) y la monoterapia con ácido fíbrico (2.7-5.0%) o estatina (3.4-7.3%). No se reportaron casos de rabdomiólisis. La incidencia de incremento en los niveles de creatin fosfokinasa (CPK) superiores a 5 o 10 veces el nivel límite normal fue generalmente bajo en el grupo de asociación (0.0-1.9%), y en el de monoterapia con ácido fenofíbrico (0.0%) y estatinas (0.0-2.3%). Con rosuvastatina, como con la mayoría de las estatinas, se pueden presentar mialgias, astenia, debilidad muscular, calambres. Esta sintomatología muscular es más frecuente con dosis superiores a 20 mg día. Si los niveles de CPK están por encima de 5 veces los niveles normales, se debe suspender el tratamiento. Se ha observado menos frecuentemente efectos renales que se acompañan de proteinuria y hematuria. Este efecto desaparece al suspender el tratamiento. Otros eventos adversos reportados son: Cefalea, mareos, estreñimiento, náuseas y dolor abdominal; pancreatitis; ictericia y hepatitis; artralgia; polineuropatía; edema angionaurótico. Dosis de una vez al día de ácido fenofíbrico 135 mg más rosuvastatina, han sido generalmente tan bien toleradas como la monoterapia con sólo ácido fenofíbrico en pacientes con dislipidemia mixta. La incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de terapia combinada con rosuvatatina y monoterapia.
Interacciones
A concentraciones terapéuticas, el ácido fenofíbrico no inhibe el citocromo P-450, (CYP) 3A4, CYP2D6, CYP2E1, or CYP1A2, es un débil inhibitor del CYP2C8, CYP2C19, y CYP2A6, y un inhibidor leve a moderado del CYP2C9 in vitro. La coadministración del ácido fenofíbrico a dosis de 135 mg y rosuvastatina 40 mg una vez al día por 10 días en voluntarios sanos no resultó en interaccciones faramacocinéticas importantes. Estudios han demostrado que no se requieren ajustes de la dosis cuando el ácido fenofíbrico es coadministrado con estatinas y específicamente con rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, ezetimibe, glimepiride, metformina, o rosiglitazona. No se requiere ajuste de la dosis del ácido fenofíbrico cuando es coadministrado con omeprazol. El ácido fenofíbrico puede potenciar los efectos anticoagulantes de los cumarínicos orales, y prolongar el tiempo de protrombina, el INR. Por las razones anteriores es deseable monitorizar frecuentemente estos valores. Las resinas secuestrantes biliares pueden unirse a los fármacos administrados y así alterar la absorción. El ácido fenofíbrico debe tomarse al menos 1 hora antes y/o 4 a 6 horas después. Como el ácido fenofíbrico es primariamente excretado en la orina, el uso concomitante con inmunosupresores p. ej. la ciclosporina o fármacos potencialmente nefrotóxicos debe considerarse con precaución o al menos considerar disminuir la dosis a emplear. La rosuvastatina puede interactuar con ciclosporina y warfarina pudiendo incrementar el INR. La administración de la rosuvastatina con gemfibrocilo puede incrementar al doble los niveles de la estatina. La administración concomitante de la rosuvastatina y anticonceptivos orales puede elevar los niveles de etinil estradiol y progestágeno en un 20 y 30%. A pesar de ello la combinación se ha utilizado frecuentemente en esta población de mujeres y ha sido muy bien tolerada. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: No hay experiencia con esta asociación y además se sabe que las estatinas no se deben administrar durante el embarazo o la lactancia o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Niños: No hay experiencia clínica en niños y por lo tanto no se recomienda su utilización en este grupo de edad. Insuficiencia hepática: Hay que tener cuidado cuando se administre la asociación a pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de las estatinas, por lo tanto, la terapia inicial con la combinación no se recomienda en estos pacientes. Insuficiencia renal: El ácido fenofíbrico está contraindicado en pacientes con daño renal severo, incluyendo diálisis. Se sugiere monitoreo de la función renal en pacientes con disfunción renal que reciben ácido fenofíbrico. El ácido fenofíbrico es primariamente excretado en la orina, el uso concomitante con inmunosupresores por ejemplo la ciclosporina o fármacos potencialmente nefrotóxicos debe considerarse con precaución o al menos considerar disminuir la dosis a emplear. Los pacientes de edad, especialmente los diabéticos, con disfunción renal, o hipotiroidismo, se deben instruir para que reporten síntomas de miositis (dolor inexplicable, hipersensibilidad o calambres musculares). Se deberían supervisar con niveles de CPK.
Presentación
Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvatatina 135/10 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2012M-0012985).

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