STAFEN - Tolerancia

La tolerabilidad de la terapia combinada del ácido fenofíbrico más una estatina (atorvastatina, rosuvastatina, o simvastatina), fue evaluada en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, de fase III y un estudio abierto, multicéntrico de extensión en pacientes adultos con dislipidemia mixta. Aunque los pacientes estaban programados para recibir medicación durante 12 semanas en los estudios de fase III o 52 semanas en el estudio de extensión, se evaluó un periodo adicional de 30 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio. Otros datos de tolerabilidad de los ensayos de fase III se obtuvieron a partir de la información de prescripción en EE.UU. y de análisis combinados pre-especificados. En los ensayos de fase III, la terapia combinada una vez al día con 135 mg de ácido fenofíbrico más una estatina, fue generalmente bien tolerada, cuando se comparó a la monoterapia con ácido fenofíbrico 135 mg/día o la dosis correspondiente de estatinas, en pacientes con dislipidemia mixta, y la incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los efectos adversos asociados más frecuentes de un análisis combinado de datos de tres ensayos incluidos, fueron: Dolor de cabeza, dolor de espalda, infección del tracto respiratorio superior, náuseas, nasofaringitis, diarrea y mialgia. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, no fue estadísticamente diferente entre el grupo monoterapia y los grupos combinados de ácido fenofíbrico más estatinas a dosis bajas o moderadas (22,7-23,8%). La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 12.5 a 32.8% en los grupos monoterapia con ácido fenofíbrico. La mayoría de los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento en todos los grupos incluyeron mialgias, diarrea y náuseas. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos graves entre ácido fenofíbrico más la terapia de combinación de atorvastatina (0,9-1,8% de los pacientes) y ácido fenofíbrico en monoterapia (2,7%) o atorvastatina a dosis bajas o moderadas (ambos 1,8%). En un caso de colecistitis grave en un paciente que estaba recibiendo ácido fenofíbrico más atorvastatina 40 mg/día, se sospechó una posible relación con la medicación del estudio. Los eventos adversos musculares fueron reportados tanto en los pacientes que recibieron monoterapia con ácido fenofíbrico como en los de la combinación con con estatinas. En ensayos fase III, la incidencia de mialgias fue similar entre el grupo de ácido fenofíbrico más estatina (1.8 a 4.5%) y el grupo de monoterapia de ácido fenofíbrico (2.7 a 5.0%) o estatinas (3.4 a 7.3%). La incidencia de aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) a 5 o 10 del límite superior de normalidad (LSN), fue en general baja en el grupo ácido fenofíbrico más estatina (0.0 a 1.9%), comparado con el grupo monoterapia con ácido fenofíbrico (0,0%) y estatinas (0.0-2.3%). La incidencia de enfermedad hepática o anormalidades de laboratorio en las pruebas de función renal fue en general baja. La incidencia de aumento en los niveles de ALT y/o AST > 3 en dos visitas consecutivas, fue 0,0-2,7% en los receptores de ácido fenofíbrico más estatinas, 0.0-4.2% en los de monoterapia con ácido fenofíbrico, y 0,0-1,8% en los de sólo estatinas (el aumento concomitante de los niveles de bilirrubina mayor que el límite superior normal -LSN- fue del 0,0% en todos los grupos). Las incidencias correspondientes de aumentó sérico en los niveles de creatinina mayor o igual del 50% y mayores que el LSN, fue 1.8-3.6%, 0,8-2,7% y 0,0-1,8%. [48-50] El análisis agrupado informó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos ácido fenofíbrico más estatinas y monoterapia con estatinas en términos de transaminasas hepáticas (p < 0,001) y los niveles séricos de creatinina (sin valor-p reportado). En todos los grupos de tratamiento en los ensayos de fase III, la causa más frecuente de interrupción del estudio fueron eventos adversos. La diferencia en la incidencia de eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio fue significativa (p < 0,05) entre ácido fenofíbrico más atorvastatina 20 mg/día y atorvastatina sola 20 mg/día (10,9% vs. 2,7%), entre ácido fenofíbrico más rosuvastatina y rosuvastatina 10 mg/día vs. (9,6% 3,8%), o 20 mg/día (9,6% vs. 4,9%), y entre monoterapia de ácido fenofíbrico vs. una estatina una estatina a dosis bajas (9,2% vs. 4,3%). Los efectos adversos más frecuentemente asociados con la interrupción del estudio en cualquier grupo de tratamiento incluyeron: Náuseas, mialgia, dolor de cabeza, y el aumento de los niveles de CPK, ALT o AST. Al igual que con los ensayos de fase III, los eventos adversos más comúnmente comunicados en el ensayo de extensión de 52 semanas, incluyeron dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, y dolor de espalda (2201 pacientes recibieron al menos una dosis de terapia combinada en el ensayo de fase III o en ensayos de extensión). La incidencia de eventos adversos del ensayo de extensión, en las últimas 14 semanas fue de 0.0-2.1%. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron: Dolor de cabeza, mialgia y aumento de la CPK, ALT y AST (muchos de los estos aumentos no fueron clínicamente relevantes [definido como valores que exceden los valores de referencia]). La incidencia eventos adversos emergentes graves fue del 6,7%, los más comúnmente reportados incluyeron: Artrosis, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, dolor de pecho, diverticulitis, síncope, y protrusión del disco intervertebral. Ninguna de las muertes (0,6%) se consideró relacionada con la medicación del estudio. La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue de 0,4%, e incluyeron colecistitis, aborto espontáneo, obstrucción del conducto biliar, colecistitis crónica, accidente isquémico transitorio, dolor abdominal superior, y colelitiasis. Aumentos clínicamente relevantes en los valores de las pruebas de laboratorio relacionados a músculo, hígado, y función renal se produjo en 0.4-5.3% de los los pacientes. El aumento de los niveles de ALT y AST no fueron asociado con el aumento de los niveles de bilirrubina, pues se hubiera producido aumentos clínicamente significativos en los niveles de fosfatasa alcalina. No hubo casos de rabdomiólisis, ni cambios significativos de valor clínico en los signos vitales desde el inicio. En total, a través de los dos ensayos de fase III y extensión, el 24,4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento, y los efectos adversos eventos fueron la causa más común (12,2%). En el estudio de extensión, la interrupción por eventos adversos relacionada con el tratamiento se informó en el 8,3% de los pacientes. El aumento en los niveles de ALT y de CPK fueron más comunes que los eventos adversos asociados a la interrupción, aunque muchos de los notificados no fueron clínicamente relevantes de acuerdo a criterios predefinidos. No hubo casos de rabdomiólisis.