STRATTERA - Farmacología

La atomoxetina es un inhibidor potente y altamente selectivo del transportador pre-sináptico de la noradrenalina, su presumible mecanismo de acción, sin que actúe directamente sobre los transportadores de serotonina o dopamina. Atomoxetina tiene una mínima afinidad sobre otros receptores noradrenérgicos o sobre otros transportadores de neurotransmisores o receptores. La atomoxetina tiene dos metabolitos oxidativos principales: la 4-hidroxiatomoxetina y la N-desmetilatomoxetina. La 4- hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del transportador de noradrenalina, pero a diferencia de la atomoxetina, este metabolito también ejerce una cierta actividad inhibitoria en el transportador de la serotonina. Sin embargo, es probable que cualquier efecto sobre este transportador sea mínimo, puesto que la mayoría de la 4-hidroxiatomoxetina es posteriormente metabolizada, por lo que circula en plasma a concentraciones mucho menores (1% de la concentración de atomoxetina en los metabolizadores rápidos, y 0,1% de la concentración de atomoxetina en metabolizadores lentos). La N-desmetilatomoxetina tiene sustancialmente menos actividad farmacológica comparada con atomoxetina. Circula en el plasma a menores concentraciones en los metabolizadores rápidos, y a concentraciones comparables al fármaco de partida en el estado de equilibrio en los metabolizadores lentos. La atomoxetina no es un medicamento psicoestimulante y tampoco es un derivado anfetamínico. En un estudio en adultos, con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, sobre potencial de abuso en el que se comparaban los efectos de atomoxetina con los de placebo, atomoxetina no estuvo asociada con un modelo de respuesta que sugiriera propiedades estimulantes o euforizantes. Strattera ha sido estudiada en ensayos en más de 5.000 niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD; por sus siglas en inglés). La eficacia a corto plazo de Strattera en el tratamiento del ADHD se estableció inicialmente en 6 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 6 a 9 semanas de duración. Se evaluaron los signos y síntomas del ADHD comparando el cambio medio entre el valor basal y el final, en pacientes tratados con Strattera y en los pacientes tratados con placebo. En cada uno de los seis ensayos, atomoxetina fue superior de forma estadísticamente significativa a placebo en la reducción de los signos y síntomas de ADHD. Adicionalmente, en un ensayo controlado con placebo, de un año de duración, con 400 pacientes, y realizado principalmente en Europa (aproximadamente 3 meses de tratamiento agudo con diseño abierto, seguido por 9 meses de tratamiento de mantenimiento doble ciego controlado con placebo), se demostró la eficacia de la atomoxetina en el mantenimiento de la respuesta a los síntomas. La proporción de pacientes que recayeron tras 1 año de tratamiento fue de 18,7% y 31,4% (atomoxetina y placebo, respectivamente). Tras un año de tratamiento con atomoxetina, los pacientes que siguieron otros 6 meses más con el fármaco, tuvieron una menor probabilidad de recaer o de experimentar un retorno parcial de la sintomatología, comparado con aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento activo o que se pasaron a placebo (2% frente a un 12% respectivamente). En niños y adolescentes se debe realizar una valoración periódica de la necesidad de continuar con el tratamiento durante el tratamiento a largo plazo. Strattera fue eficaz tanto en una sola dosis diaria, como en dosis divididas, en régimen de mañana y ultima hora de la tarde/primera hora de la noche. Strattera administrado una vez al día demostró, a juicio de profesores y padres, una reducción mayor, y estadísticamente significativa, en la gravedad de los síntomas de ADHD comparado con placebo. Quinientos treinta y seis pacientes adultos con ADHD fueron incluidos en dos ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo de 10 semanas de duración. Los pacientes recibieron Strattera dos veces al día ajustando su dosis de acuerdo con la respuesta clínica entre 60 y 120 mg/día. La dosis media final de Strattera para ambos estudios fue de aproximadamente 95 mg/día. En ambos estudios, los síntomas de ADHD mejoraron de forma estadísticamente significativa con Strattera, medido con la puntuación de síntomas de ADHD de la escala CAARS. La magnitud de la mejoría de los síntomas en adultos fue menor que la observada en niños. No se ha demostrado que exista el mantenimiento del efecto a largo plazo en adultos. Estudios con el comparador activo: En un estudio pediátrico de 6 semanas de duración, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, para probar la no inferioridad de atomoxetina con un comparador estándar de liberación prolongada, metilfenidato, se vió como el comparador mostraba estar asociado con una tasa de respuesta superior comparándolo con atomoxetina. El porcentaje de pacientes clasificados como respondedores fue 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetina) y 56,4% (metilfenidato). Ambos, atomoxetina y el comparador fueros estadísticamente superiores a placebo y metilfenidato fue estadísticamente superior a atomoxetina (p=0.016). Sin embargo, este estudio excluyó a aquellos pacientes quienes fueron no respondedores. Un estudio exhaustivo del intervalo QT/QTc, realizado en adultos sanos metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 expuestos a dosis de hasta 60 mg de atomoxetina dos veces al día, demostró que a las concentraciones máximas esperadas, el efecto de atomoxetina sobre el intervalo QTc no fue significativamente diferente de placebo. Hubo un ligero aumento del intervalo QTc con el incremento de la concentración de atomoxetina. Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de atomoxetina en niños y adolescentes son similares a los que presentan los adultos. No se ha evaluado la farmacocinética de atomoxetina en niños con menos de 6 años de edad. Absorción: La atomoxetina se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzando la concentración plasmática máxima (Cmax) media observada aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de atomoxetina tras la administración oral osciló entre 63% y 94%, dependiendo de las diferencias interindividuales en el modesto metabolismo de primer paso. La atomoxetina se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: La atomoxetina se distribuye ampliamente, y se une en gran proporción a las proteinas plasmáticas (98%) principalmente albúmina. Biotransformación: La atomoxetina sufre biotransformación principalmente a través del sistema enzimático citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Los individuos con actividad reducida de esta vía metabólica (metabolizadores lentos) representan alrededor de un 7% de la población caucasiana y presentan concentraciones de atomoxetina más elevadas en plasma que las personas con actividad metabolica normal (metabolizadores rápidos). Para los metabolizadores lentos los valores de AUC son aproximadamente 10 veces mayor que la de los metabolizadores rápidos y la concentración plasmática máxima (Css, max) es aproximadamente 5 veces mayor. El principal metabolito oxidativo formado es la 4-hidroxiatomoxetina que rápidamente forma el glucurónido. La 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina, si bien circula en plasma en concentraciones mucho más bajas. Aunque la 4-hidroxiatomoxetina se forma principalmente por la acción de CYP2D6, en aquellas personas que carezcan de actividad CYP2D6, la 4-hidroxiatomoxetina se forma por la acción de otras enzimas del citocromo P450, sin bien a menor velocidad. La atomoxetina no inhibe o induce CYP2D6 a las dosis terapéuticas. Enzimas del citocromo P450: la atomoxetina no causó inhibición clínicamente significativa ni inducción de las enzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 y CYP2C9. Eliminación: La semivida media de eliminación de atomoxetina tras administración oral es de 3,6 horas en metabolizadores rápidos y de 21 horas en metabolizadores lentos. La atomoxetina se excreta principalmente como el O-glucurónido de la 4- hidroxiatomoxetina, principalmente en la orina. Linearidad/no-linearidad: la farmacocinética de la atomoxetina es lineal en el intervalo de dosis estudiado, tanto para metabolizadores lentos como rápidos. Poblaciones especiales: El daño hepático puede provocar un aclaramiento disminuido de atomoxetina, un aumento a la exposición de atomoxetina (AUC incrementada hasta dos veces en pacientes con daño moderado y hasta 4 veces en pacientes con daño grave), y una semivida prolongada del medicamento original comparado con los controles sanos con el mismo genotipo de metabolizador rápido CYP2D6. En pacientes con daño hepático de moderado a grave (Child-Pugh clases B y C) se deben ajustar las dosis iniciales y de mantenimiento (ver Dosificación). Las concentraciones plasmáticas medias para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) fueron generalmente mayores que la media para pacientes control sanos, como muestran los valores aumentados de Cmax (7% de diferencia) y AUC0-∞ (alrededor de 65% de diferencia). Después de los ajustes de acuerdo al peso corporal, se minimizan las diferencias entre ambos grupos. La farmacocinética de atomoxetina y sus metabolitos en individuos con ESRD sugiere que no son necesarios ajustes de dosis (ver Dosificación). Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el hombre en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad o reproducción y desarrollo. Las dosis máximas toleradas en los animales empleados en los ensayos preclínicos con atomoxetina dieron lugar a exposiciones a atomoxetina similares o ligeramente superiores a las alcanzadas por los pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6 a la dosis diaria máxima recomendada, esto fue debido a la limitación de dosis impuesta por la respuesta clínica (o exagerada desde el punto de vista farmacológico) de los animales al medicamento además de las diferencias metabólicas entre las especies. Se realizó un estudio en ratas jóvenes para evaluar los efectos de atomoxetina sobre el crecimiento y desarrollo sexual y neurocomportamiento. Se observaron ligeros retrasos en el inicio de la permeabilidad vaginal (todas las dosis) y en la separación prepucial (≥ 10 mg/kg/día) así como ligeros descensos en el peso epididimal y número de espermatozoides (≥ 10 mg/kg/día); sin embargo, no hubo efecto alguno sobre la fertilidad o comportamiento reproductivo. Se desconoce la importancia de estos hallazgos en el hombre. Se trataron conejos preñados con dosis de hasta 100 mg/kg/día de atomoxetina, administrada con sonda, a lo largo del periodo de organogénesis. A esta dosis, en 1 de los 3 estudios, se observaron descensos en el número de fetos vivos, incremento en resorción precoz, ligeros incrementos en las incidencias de origen atípico de la arteria carótida, y ausencia de la arteria subclavia. Estos hallazgos fueron observados a dosis que causaban una ligera toxicidad materna. La incidencia de estos hallazgos está dentro de los valores de control histórico. La dosis sin efecto para estos hallazgos fue de 30 mg/kg/día. La exposición (AUC) a la fracción libre de atomoxetina en conejos, con 100 mg/kg/día, fue aproximadamente de 3,3 veces (metabolizadores CYP2D6 rápidos) y 0,4 veces (metabolizadores CYP2D6 lentos) la exposición en el hombre a la dosis diaria máxima de 1,4 mg/kg/día. Los hallazgos observados en 1 de estos 3 estudios en conejos fueron equívocos, y se desconoce su relevancia en el hombre.