Prospecto TIAZOMET A

Descripción
La atorvastatina es una estatina de segunda generación, que actúa como inhibidor competitivo y selectivo de la síntesis de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la reacción determinante de la velocidad de síntesis de colesterol, ya que interviene en la conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico. El sitio de acción principal de la atorvastatina es el hígado. Se ha demostrado que atorvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del colesterol LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de atorvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (c-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del c-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina. Además, atorvastatina aumenta moderadamente el c-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre c-total y c-HDL, y de c-LDL y c-HDL se reducen. La inhibición de esta enzima, también puede desencadenar algunos efectos que se han denominado pleiotrópicos, los cuales son favorables para reparar la función endotelial, previniendo, retardando y en algunos casos facilitando la regresión de la placa ateromatosa. Estos afectos pueden explicar el papel beneficioso de las estatinas en la reducción de morbimortalidad cardiovascular, en los diferentes estudios clínicos donde se ha ensayado esta molécula. La ezetimiba inhibe efectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles reduciendo los niveles de colesterol total, colesterol-LDL, Apo B y triglicéridos, a la vez que eleva la concentración de colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej.: estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado y es un inhibidor potente y selectivo de la absorción intestinal de colesterol proveniente de la dieta y del flujo biliar y llevando a una disminución en la proporción de colesterol que recibe el hígado proveniente del intestino. Esto causa una depleción del colesterol almacenado en los depósitos hepáticos y así se genera un incremento en la depuración del colesterol en sangre. Este mecanismo es complementario de la acción de las estatinas; el mayor impacto lo produce en la reducción del colesterol LDL. Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba también inhibe la absorción neta de fitosteroles, pero no la de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D; tampoco inhibe la formación de los quilomicrones. Absorción: Ezetimiba: Tras su administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La media de las concentraciones máximas plasmáticas (Cmáx) tiene lugar entre 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas en el caso de ezetimiba. No pudo determinarse la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección. La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba en su administración en forma de comprimidos de 10 mg. Atorvastatina: Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Los comprimidos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% a 99% comparados con la de las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso. Distribución: Ezetimiba: Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y del 88 al 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente. Atorvastatina: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 98% o más. Biotransformación: Ezetimiba: Ezetimiba se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y el hígado a través de su conjugación con glucurónidos (una reacción de fase II), con excreción biliar posterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de una importante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas. Atorvastatina: La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P-450 3A4 a sus derivados orto y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Eliminación: Ezetimiba: Tras la administración oral de ezetimiba marcada con C14 (20 mg) a voluntarios, ezetimiba total supuso aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en heces y orina, respectivamente, a lo largo de los 10 días del período de recogida de muestras. A las 48 horas ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma. Atorvastatina: Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: Ezetimiba: La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades, 9 a 17) se limita a pacientes con HFHo o sitosterolemia. Atorvastatina: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica. Pacientes geriátricos: Ezetimiba: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personas de edad avanzada ( > 65 años) que en las jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba sola. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos. Atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes. Insuficiencia hepática: Ezetimiba: Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 o 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14 días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes. Atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmáx y 11 veces la AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B). Insuficiencia renal: Ezetimiba: Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n=8; CrCl medio < 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal. En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiples medicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces. Atorvastatina: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos. Género: Ezetimiba: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente 20%) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil de seguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con ezetimiba. Por tanto, no se necesita ajustes de dosis en función del género del paciente. Atorvastatina: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren (aproximadamente la Cmáx es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior) de las de los hombres. Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.
Composición
TIAZOMET A® 10/10: Cada Tableta recubierta contiene ezetimiba 10 mg, atorvastatina (como atorvastatina cálcica) 10 mg TIAZOMET A® 10/20: Cada Tableta recubierta contiene ezetimiba 10 mg, atorvastatina (como atorvastatina cálcica), 20 mg TIAZOMET A® 10/40: Cada Tableta recubierta contiene ezetimiba 10 mg, atorvastatina (como atorvastatina cálcica) 40 mg.
Indicaciones
TIAZOMET A® está indicado en aquellos pacientes en quienes no haya sido posible controlar su dislipidemia con la administración de una estatina o de ezetimiba. TIAZOMET A® también está indicado en pacientes controlados con la administración aislada de atorvastatina y ezetimiba. TIAZOMET A® se recomienda como terapia alternativa para la reducción de lípidos séricos, por poseer un doble mecanismo de acción; inhibe la absorción de colesterol y fitosteroles a nivel intestinal, así como también la síntesis endógena de colesterol a nivel hepático, sin incrementar efectos adversos. TIAZOMET A® está indicado para el manejo de la dislipidemia en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, y como tratamiento adyuvante a la dieta para disminuir los niveles elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apobetalipoproteínas y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y en las dislipidemias tipo IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson. TIAZOMET A® está indicado cuando exista falla terapéutica en el manejo de la dislipidemia con estatinas solas.
Dosificación
Antes de iniciar cualquier régimen farmacológico, con el fin de reducir los niveles de colesterol, se debe indicar al paciente un cambio en su dieta, actividad física y tratar las patologías subyacentes, que puedan interferir con la terapia farmacológica, antes de recibir tratamiento con esta combinación. Modo de uso: Vía oral, una vez al día, administrar con líquidos, de preferencia en la noche, con o sin alimentos. La dosificación recomendada es de 10 mg de ezetimiba + 10 mg de atorvastatina respectivamente, dependiendo del cuadro clínico individual y su respuesta a las terapias previas solas, sea con ezetimiba o con atorvastatina. Pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ajustes en la dosificación. Empleo en niños: Se recomienda el uso en mayores de 12 años o 40 kg, principalmente aquellos que padezcan de hipercolesterolemia familiar homocigota. En menores de esta edad no hay estudios; por lo tanto, no se recomienda su empleo en esta población. Pacientes con deterioro hepático: Casos leves, no requieren ajustes. Casos moderados a severos: no se recomienda. Pacientes con deterioro renal: En los casos leves a moderados, no es necesario hacer ajustes en la dosificación. En casos severos, las dosis mayores a 10 + 10 deben emplearse con precaución. Coadministración con otros medicamentos: Administrar 2 o más horas antes o 4 o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. Embarazo y lactancia. Niños menores de 16 años. Insuficiencia hepática. Aumento inexplicable de aminotransferasas séricas. Mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo adecuado.
Reacciones adversas
En general son leves debido a que con dosis de sólo 10 mg la atorvastatina produce menos reacciones adversas. Aparecen principalmente trastornos gastrointestinales como constipación, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, diarreas y vómitos. Ocasionalmente pueden aparecer miopatías, calambres musculares y debilidad muscular, alteraciones del funcionamiento hepático, astenia y cefalea, así como prurito y dermatitis de contacto. En casos de hipersensibilidad se pueden presentar cuadros con rectorragia, disnea, asma, epistaxis, somnolencia, alteraciones del sueño y neuropatía periférica. En cuanto al ezetimibe, no se han reportado reacciones adversas significativas. Puede presentarse de manera frecuente fatiga, dolor abdominal, diarrea. En raras ocasiones puede producir náuseas, aumento de la fosfatasa alcalina, gammaglutamil transferasa, elevación de CPK y de transaminasas. Reacciones adversas muy raras, se ha reportado miopatía, rabdomiólisis, pancreatitis, trombocitopenia. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de TIAZOMET A®, se recomiendan medidas según síntomas y medidas de soporte necesarias.
Precauciones
No se recomienda su uso simultáneo con fibratos, por cuanto esta asociación no ha sido evaluada. Tampoco se recomienda su coadministración con secuestrantes como la colestiramina o el colestipol, por cuanto puede disminuir su eficacia. Para la administración de esta combinación se recomienda controlar la función hepática antes y durante el tratamiento. En aquellos casos en que se observe un aumento de la concentración plasmática de aminotransferasas (AST-ALT) que supere el triple del valor normal se reducirá la dosis o se suspenderá el tratamiento. Se aconseja precaución al administrarlo en pacientes con antecedentes de consumo elevado de alcohol o historia previa de hepatopatías severas o elevaciones persistentes de las aminotransferasas hepáticas. Se deberá suspender el tratamiento en aquellos pacientes que presenten un aumento en los niveles de fosfocreatincinasa y sobre los cuales se tenga sospecha o diagnóstico de miopatías. Antes de comenzar el tratamiento se aconseja controlar la hipercolesterolemia con una dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos. Estudios realizados en ratas demostraron que no presenta efectos embriotóxicos, carcinogénicos, mutagénicos ni genotóxicos. Evitar el uso concomitante de TIAZOMET A® con ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, e inhibidores de la proteasa del VIH. Cuando se esté administrando ciclosporina o niacina más de 1 g/día, se recomienda no exceder la dosis de TIAZOMET A® 10/10. En los pacientes que estén consumiendo amiodarona y/o verapamilo, se recomienda no exceder la dosis de TIAZOMET A® 10/20 al día, por la posibilidad de aumentar el riesgo de miopatía.
Advertencias
Restricciones de uso: Esta asociación debe usarse con restricción en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a uno de los componentes, antecedentes de miopatías degenerativas, miastenia gravis, insuficiencia hepática y renal. Debe advertírsele al paciente, sobre el riesgo de miopatía, así como también la necesidad de reportarle a su médico rápidamente cualquier dolor, debilidad muscular o hiperestesia. Embarazo: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren en la formación de ácido mevalónico, el cual es un precursor en la vía de la síntesis del colesterol, vital para el desarrollo normal de la organogénesis y desarrollo del feto. Aunque en algunos reportes de mujeres en estado de embarazo que han consumido inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se ha encontrado una mayor incidencia de malformaciones fetales con respecto a la población general, se recomienda suspender su uso en el embarazo. TIAZOMET A® está indicado para la disminución sérica de lípidos, con el fin de detener el proceso aterosclerótico; ya que el embarazo, es una etapa muy corta en la vida de la mujer, el beneficio de tratar una dislipidemia, jamás superara la posibilidad de riesgo de malformaciones fetales, o complicaciones del embarazo, por esta razón TIAZOMET A®, no se debe administrar durante el embarazo. Lactancia: Ezetimiba es excretada con la leche; con atorvastatina no se tienen datos comprobados, debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, TIAZOMET A®, no se debe administrar durante la lactancia.
Interacciones
No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y atorvastatina. TIAZOMET A® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y atorvastatina por separado. De la atorvastatina: El riesgo de miopatías durante el tratamiento aumenta con la administración simultánea de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos o niacina. La administración concomitante con antiácidos que contengan hidróxidos de magnesio y aluminio disminuye en un 30% la concentración plasmática de atorvastatina; igual efecto se observa cuando la droga coadministrada es la colestiramina. Las concentraciones plasmáticas de digoxina aumentan cuando se administra junto con atorvastatina. La atorvastatina al ser metabolizada por el complejo CYP3A4, puede presentar interacciones, con medicamentos que son inhibidores de esta vía (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana-VIH), lo que puede aumentar el riesgo de miopatía, al disminuir la eliminación de atorvastatina. El jugo de toronja, contiene componentes inhibidores de la CYP3A4, por lo cual también puede aumentar los niveles de atorvastatina. La administración conjunta con anticonceptivos que contienen noretindrona y etinilestradiol aumenta las concentraciones plasmáticas de estas dos hormonas. De la ezetimiba: Ezetimiba no ejerce efectos sobre: cafeína, dextrometorfano, tolbutamida y midazolam, lo que sugiere que otras drogas metabolizadas por el citocromo P-450 (1A2, 2D6, 2C8/9 y 3A4) tampoco serían afectadas debido a que ezetimiba no actuaría como inhibidor ni activador del citocromo P-450. Warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (levonorgestrel, estradiol), cimetidina, antiácidos, glipizida: no se observa interacción significativa. Gemfibrozil: Se observa reducción de la biodisponibilidad de ezetimibe en 1,7 veces; estudios en animales demostraron un aumento en la excreción de bilis y mayor predisposición a presentar litiasis, esto aún no demostrado en humanos. Fenofibrato: Se observó aumento de la biodisponibilidad de la ezetimiba de aprox. 40-60%. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina): no se observa interacción significativa. Colestiramina: Se observó reducción de la biodisponibilidad de la ezetimiba entre 55 y 80%. Ciclosporina: La ezetimiba experimentó un aumento 12 veces en el nivel sanguíneo en un caso de paciente trasplantado renal que recibió ciclosporina. Se recomienda monitorear la administración conjunta.
Presentación
TIAZOMET A® 10/10, caja por 14 y caja por 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2008 M-0009063). TIAZOMET A® 10/20, caja por 14 y caja por 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2010 M-0011631). TIAZOMET A® 10/40, caja por 14 y caja por 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2011 M-0011939).

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