ZINFORO - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La ceftarolina es una cefalosporina eficaz contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Estudios in vitro mostraron que la ceftarolina ejerce su efecto bactericida mediante la inhibición de la biosíntesis de la pared celular bacteriana, uniéndose a proteínas fijadoras de penicilinas (PBP). La ceftarolina también es eficaz contra cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y cepas de Streptococcus pneumoniae no sensibles a la penicilina gracias a su alta afinidad por las PBP alteradas presentes en dichos microorganismos. Relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia: Se ha demostrado que, al igual que con otros antimicrobianos betalactámicos, existe una correlación óptima entre la actividad antimicrobiana de la ceftarolina y el porcentaje de tiempo que su concentración es superior a la concentración inhibidora mínima (CIM) del microorganismo patógeno durante el intervalo de administración (%T > CIM). Mecanismos de resistencia: La ceftarolina es inactiva contra enterobacterias que producen betalactamasas de amplio espectro de las familias TEM, SHV o CTX-M, así como serina-carbapenemasas (como KPC) y metalo-betalactamasas de clase B o de clase C (cefalosporinasas de tipo AmpC). La resistencia también puede ser mediada por impermeabilidad bacteriana o mecanismos de bomba de eflujo del medicamento. Varios de estos mecanismos pueden coexistir en la misma bacteria. Resistencia cruzada: Al contrario de otras cefalosporinas, la ceftarolina es eficaz contra la mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y de Streptococcus pneumoniae no sensibles a la penicilina, gracias a su capacidad de unión a las PBP alteradas presentes en dichos microorganismos que suelen conferirles resistencia a otros fármacos betalactámicos. Interacción con otros agentes antibacterianos: Los estudios in vitro no han mostrado ningún antagonismo al administrar la ceftarolina junto con otros antibacterianos de uso común (p.ej. amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, tigeciclina y vancomicina). Análisis de Sensibilidad: La prevalencia de resistencia adquirida en especies seleccionadas puede variar en función de la región geográfica y del tiempo. Conviene informarse sobre la resistencia local, sobre todo al tratar infecciones graves. Debe recurrirse a asesoría especializada cuando el grado de prevalencia local de resistencia haga dudar de la utilidad del fármaco. La sensibilidad a la ceftarolina de una cepa aislada clínica dada debe determinarse por métodos convencionales. La interpretación de los resultados de los análisis debe tener en cuenta las enfermedades infecciosas locales y las recomendaciones microbiológicas clínicas. Eficacia clínica contra patógenos específicos: Se ha demostrado eficacia en estudios clínicos contra los patógenos enumerados bajo cada indicación, los cuales fueron susceptibles a ceftarolina in vitro. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: Organismos grampositivos: Staphylococcus (incluyendo cepas meticilino-resistentes). Streptococcus pyogenes. Streptococcus agalactiae. Estreptococos anginosos (que incluyen S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus). Streptococcus dysgalactiae. Organismos gramnegativos: Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Klebsiella oxytoca. Morganella morganii. Neumonía adquirida en la comunidad: Organismos grampositivos. Streptococcus pneumoniae (incluyendo casos con bacteremia concurrente). Staphylococcus aureus (sólo cepas meticilino-susceptibles). Organismos Gram-negativos: Escherichia coli. Haemophilus influenzae. Haemophilus parainfluenzae. Klebsiella pneumoniae. Actividad antibacteriana contra otros patógenos relevantes: No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos, aunque estudios in vitro sugieren que serían susceptibles a ceftarolina en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos: Organismos anaerobios grampositivos: Especies del género Peptostreptococcus. Organismos anaerobios gramnegativos: Especies del género Fusobacterium. Los resultados in vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a la ceftarolina Especies del género Chlamidophila. Especies del género Legionella. Especies del género Mycoplasma. Pseudomonas aeruginosa. Especies del género Enterococcus (incluidas las cepas resistentes a la vancomicina). Eficacia y seguridad clínicas: Infecciones complicadas de la piel y del tejido blando: Un total de 1396 adultos con infecciones complicadas y documentadas de la piel y del tejido blando participaron en dos estudios idénticos multinacionales, multicéntricos y con un diseño aleatorizado y doble ciego (CANVAS 1 y 2) que compararon a Zinforo® (600 mg administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 12 horas) con un tratamiento a base de vancomicina más aztreonam (1 g de vancomicina por vía intravenosa durante 60 minutos, seguido de 1 g de aztreonam por vía intravenosa durante 60 minutos cada 12 horas). En estos estudios participaron pacientes con celulitis profundas/extensas, abscesos importantes, heridas infectadas (quirúrgicas o traumáticas), mordeduras, quemaduras o úlceras infectadas, o bien pacientes con diabetes o una enfermedad vascular periférica pre-existente y con cualquier infección de las extremidades inferiores. El tratamiento tuvo una duración de 5 a 21 días. La población por intención de tratar modificada (ITM) incluyó a todos los pacientes que recibieron cualquier cantidad del medicamento en investigación de acuerdo con el tratamiento asignado durante la aleatorización, mientras que la población clínica evaluable (CE) incluyó a los pacientes de la población ITM con un cumplimiento suficiente del protocolo. La variable principal de la eficacia fue la respuesta clínica observada en la visita de evaluación de la curación (EC) en las dos poblaciones principales (CE e ITM) que figuran en la siguiente tabla.


A continuación figuran los porcentajes de curación clínica, por patógeno, de los pacientes con datos microbiológicos evaluables, obtenidos en la visita EC.


Neumonía adquirida en la comunidad: Un total de 1240 adultos con un diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) participaron en dos estudios (FOCUS 1 y FOCUS 2) multinacionales, multicéntricos y con un diseño aleatorizado y doble ciego, que compararon a Zinforo® (600 mg administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 12 horas) con la ceftriaxona (1 g de ceftriaxona por vía intravenosa durante 30 minutos cada 24 horas). Los estudios fueron idénticos salvo por un aspecto: en el estudio 1, los dos grupos recibieron dos dosis de claritromicina por vía oral (500 mg cada 12 horas) como tratamiento complementario a partir del Día 1, mientras que en el estudio 2 no se administró ningún tratamiento complementario. En los estudios participaron pacientes cuya radiografía torácica mostraba la presencia de infiltrados pulmonares nuevos o progresivos, con signos y síntomas clínicos compatibles con una NAC, y que requerían hospitalización y un tratamiento por vía intravenosa. La duración del tratamiento fue de 5 a 7 días. La población por intención de tratar modificada (ITM) incluyó a todos los pacientes que recibieron cualquier cantidad del medicamento en investigación de acuerdo con el tratamiento asignado durante la aleatorización, y que pertenecían a la clase de riesgo III o IV del sistema PORT. La población con datos clínicos evaluables (CE) incluyó a los pacientes de la población ITM con un cumplimiento suficiente del protocolo. La variable principal de la eficacia fue la respuesta clínica observada en la visita de evaluación de la curación (EC) en las dos poblaciones principales (CE e ITM) que figuran en la siguiente tabla.


A continuación figuran los porcentajes de curación clínica, por patógeno, de los pacientes con datos microbiológicos evaluables.


Propiedades farmacocinéticas: La Cmax y el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de la ceftarolina aumentan de manera aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico de 50 a 1000 mg. No es apreciable la acumulación de la ceftarolina después de infusiones intravenosas repetidas de 600 mg administradas durante 60 minutos cada 12 horas durante un periodo de hasta 14 días en adultos sanos con función renal normal. Distribución: La ceftarolina se une poco a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 20%) y no se distribuye en los eritrocitos. En varones adultos sanos, la mediana del volumen de distribución de la ceftarolina en el estado de equilibrio tras la administración de una sola dosis intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamilo radiactiva fue de 20.3 litros, es decir, similar al volumen de líquido extracelular. Metabolismo: Las fosfatasas convierten la ceftarolina fosamilo (promedicamento) en la ceftarolina activa en el plasma, y las concentraciones del promedicamento pueden determinarse en el plasma principalmente durante la infusión intravenosa. La hidrólisis del anillo betalactámico de la ceftarolina da lugar al metabolito de anillo abierto que carece de acción microbiológica, ceftarolina M-1. Tras la administración de una sola infusión intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamilo a sujetos sanos, la razón de ABC media entre la ceftarolina M-1 y la ceftarolina es de aproximadamente un 20-30%. El recambio metabólico de la ceftarolina fue bajo en microsomas hepáticos humanos combinados, lo cual indica que la ceftarolina no es metabolizada por las enzimas hepáticas del citocromo P450. Excreción: La ceftarolina se elimina principalmente por vía renal. La depuración renal de la ceftarolina es aproximadamente equivalente o ligeramente inferior a la velocidad de filtración glomerular en el riñón y los estudios in vitro sobre transportadores indican que la secreción activa no contribuye a la eliminación renal de la ceftarolina. La vida media de eliminación terminal de la ceftarolina en adultos sanos es de aproximadamente 2.5 horas en promedio. Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamilo radiactiva a varones adultos sanos, se recuperó aproximadamente el 88% de la radiactividad en la orina y el 6% en las heces. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: Es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada (DEPCr > 30 a 50 ml/min). La información disponible es insuficiente y no permite incluir recomendaciones específicas sobre el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (DEPCr ≤ 30 ml/min) o nefropatía terminal, incluidos los sometidos a hemodiálisis Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha establecido la farmacocinética de la ceftarolina en pacientes con insuficiencia hepática. En vista de que la ceftarolina no parece ser objeto de un metabolismo hepático significativo, se prevé que la insuficiencia hepática no afectará de manera importante su depuración sistémica; en consecuencia, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 600 mg de Zinforo®, la farmacocinética de la ceftarolina fue similar entre sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años) y adultos jóvenes sanos (entre 18 y 45 años). Los sujetos de edad avanzada presentaron un ligero aumento del 33% del ABC0-∞, que se atribuyó principalmente a los cambios de la función renal debidos a la edad. No es necesario ajustar la dosis de Zinforo® en pacientes de edad avanzada con una depuración de creatinina superior a 50 ml/min. Pacientes pediátricos: No se han establecido la inocuidad y la eficacia de Zinforo® en pacientes pediátricos. Sexo: La farmacocinética de la ceftarolina fue similar en varones y mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. Raza: La raza se incluyó entre las covariables de un análisis farmacocinético poblacional de los datos derivados de estudios clínicos. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la ceftarolina entre los pacientes de raza blanca, hispana, negra y otras. No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. Datos sobre toxicidad preclínica: El riñón fue el principal órgano afectado por la toxicidad en monos y ratas. Los hallazgos histopatológicos incluyeron depósitos pigmentarios e inflamación del epitelio tubular. Los cambios renales no fueron reversibles pero disminuyeron después de un periodo de recuperación de 4 semanas. Se observaron convulsiones con exposiciones relativamente elevadas en los estudios sobre la administración de dosis únicas y repetidas a ratas y monos (≥ 7 veces la Cmax estimada tras la administración de una dosis de 600 mg dos veces al día). Otros hallazgos toxicológicos importantes en ratas y monos consistieron en cambios histopatológicos de la vejiga y el bazo. Toxicología genética: La ceftarolina fosamilo y la ceftarolina tuvieron efectos clastógenos en un ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro; sin embargo, no hubo indicios de un poder mutágeno en una prueba de Ames con linfomas de ratón y síntesis de ADN no programada. Por otra parte, los ensayos de micronúcleos in vivo en ratas y ratones resultaron negativos. No se han realizados estudios sobre el potencial cancerígeno. Toxicidad durante la reproducción: Los estudios sobre la reproducción en conejas gestantes mostraron un aumento de la incidencia de inclinación de las astas del hioides en los fetos, que constituye una transformación esquelética común en los fetos de conejos, con exposiciones equivalentes a 600 mg administrados dos veces al día al ser humano. En ratas no se observaron efectos adversos en el desarrollo embrionario y fetal, la fecundidad ni el desarrollo posnatal.