Prospecto ZINTREPID

Descripción
ZINTREPID (Ezetimiba/Simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales e inhibe la síntesis endógena de colesterol.
Composición
ZINTREPID se presenta en comprimidos para administración por vía oral que contienen 10 mg de Ezetimiba y 10 mg de Simvastatina (ZINTREPID 10/10), 20 mg de Simvastatina (ZINTREPID 10/20), 40 mg de Simvastatina (ZINTREPID 10/40), u 80 mg de Simvastatina (ZINTREPID 10/80).
Indicaciones
Hipercolesterolemia primaria: ZINTREPID está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total (C-Total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes adultos y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Se puede adicionar Fenofibrato a ZINTREPID en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta que requieran una posterior reducción de Triglicéridos (TG) y de C-no-HDL así como un aumento en el C-HDL. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZINTREPID está indicado para reducir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).
Dosificación
El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. La dosis de 10/80 mg de ZINTREPID debe ser usada únicamente en pacientes que no han alcanzado las metas de C-LDL con la dosis de 10/40 mg (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Coadministración con Fenofibrato: La dosis de ZINTREPID cuando este se administra concomitantemente con fenofibrato es de 10/10 mg/día ó de 10/20 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de ZINTREPID recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID se debe usar en conjunto con otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no están disponibles otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Empleo en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad): La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en las horas de la tarde. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada. No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en niños menores de 10 años de edad. Empleo en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (Ver Precauciones). Empleo en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina ≤30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos. ZINTREPID se debe administrar ≥ dos horas antes o ≥ cuatro horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o danazol, la dosificación de ZINTREPID no debe ser superior de 10/10 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamilo, la dosificación de ZINTREPID no debe ser superior de 10/20 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). En los pacientes que estén tomando diltiazem concomitantemente con ZINTREPID, las dosis de ZINTREPID no debe exceder 10/40 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). La seguridad y efectividad de la administración de ZINTREPID con fibratos, excepto con fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto la combinación de ZINTREPID con fibratos, excepto por el fenofibrato, debe evitarse (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se administra simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente con gemfibrozil). Por lo tanto, aunque no se recomienda, si se utiliza ZINTREPID en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (ver Embarazo y Madres lactantes). Cuando se administre ZINTREPID con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato.
Reacciones adversas
Se ha evaluado la seguridad de ZINTREPID (ó coadministración de Ezetimiba y Simvastatin) en más de 3,200 pacientes en estudios clínicos. ZINTREPID fue generalmente bien tolerado. Los siguientes eventos adversos comunes (≥1/100, < 1/10), relacionados fueron reportados en pacientes que tomaron ZINTREPID (n=1.236) durante tres estudios controlados con placebo, con un diseño similar. Transtornos Gastrointestinales: Flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia. Trastornos del sistema nervioso central: Cefalea. Pacientes Pediátricos (de 10 a 17 años de edad): En un estudio que involucró pacientes adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n=248), el perfil de seguridad y de tolerabilidad del grupo tratado con ZINTREPID fue similar al de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID. Informes de Postmercadeo: Las reacciones adversas reportadas con ZINTREPID son consistentes con aquellas previamente reportadas con Ezetimiba y/o Simvastatina Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con Ezetimiba durante los estudios clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga. Durante el uso de postmercadeo los siguientes eventos adversos fueron reportados, independientemente de su causalidad: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia. Trastornos hepatobiliares: colelitiásis, colecistitis hepatitis. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso: artralgia y muy rara vez miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones). Trastornos psiquiátricos: depresión. Sistema Nervioso Central: mareo, parestesia. Valores de laboratorio: aumento de la CPK, aumento en las transaminasas hepáticas. Piel y tejido celular subcutáneo: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash y urticaria (rara vez [≥1/10.000, < 1/1000]) y anafilaxia y angioedema (muy rara vez [ < 1/10.000]); eritema multiforme. Trastornos gastrointestinales: nausea (rara vez); pancreatitis (muy rara vez). Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes por hasta 12 semanas y 576 por hasta 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento en cuanto a eventos adversos infrecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para elevaciones clínicamente importantes ( > 3 X ULN, consecutivas) de las transaminasas séricas fue del 4,5% (1.9, 8.8) y 2,7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato respectivamente, ajustada para exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron de 0,06% (0.0, 3.1) y 1,7% (0.6, 4.0) para monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato respectivamente (ver Precauciones). No hubo elevaciones del CPK > 10 X ULN en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio. Otras reacciones adversas reportadas raramente con simvastatina durante los estudios clínicos y/o posterior a su comercialización: Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos hepáticos: Hepatitis/ictericia y muy rara vez falla hepática. Trastornos musculares, del tejido conjuntivo o del hueso: Calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (ver Precauciones). Trastornos del sistema nervioso central: Mareo, parestesia, neuropatía periférica, alteraciones de la memoria. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, rash. Trastornos psiquiátricos: insomnio. Se han reportado casos raros de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: edema angioneurótico, síndrome lupus like, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubicundez, disnea, malestar general. Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados de la coadministración de Ezetimiba y Simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente significativos de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1,7% en los pacientes tratados con ZINTREPID. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (ver Precauciones.) Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces más el límite superior de los valores normales) en 0,2% de los pacientes tratados con ZINTREPID.
Precauciones
Cuando se administre ZINTREPID con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato. Miopatía/Rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la creatina cinasa a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos han ocurrido muertes. Una gran actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Los factores predisponentes para miopatía incluyen edad avanzada (≥65 años), género femenino, hipotiroidismo no controlado y falla renal. Debido a que ZINTREPID contiene Simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID con: Inhibidores potentes de la CYP3A4: Ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones). Otros medicamentos: Gemfibrozil y otros fibratos, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID. En un estudio en el que se coadministró ZINTREPID 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día a 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. (ver Interacciones). Ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones). Amiodarona con dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones): En un estudio clínico, se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo con dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones). Diltiazem con dosis altas de ZINTREPID: Los pacientes que estaban tomando diltiazem y recibieron concomitantemente simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo mayor de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem que en los que recibieron 40 mg diarios de simvastatina sin diltiazem (ver Interacciones). Amlodipino con dosis altas de ZINTREPID. En un estudio clínico, los pacientes que estaban recibiendo amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un ligero aumento en el riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que recibían simvastatina 40 mg no se aumentó por la administración concomitante de amlodipino (ver Interacciones) Acido Fusídico: Los pacientes que estén recibiendo Ácido Fusídico y estén siendo tratados concomitantemente con ZINTREPID, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía (ver Interacciones). Niacina 1g ó más al día (ver Interacciones, otras Interacciones medicamentosas). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de Simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el que 41.413 pacientes fueron tratados con Simvastatina, 24.747 tratados al menos por 4 años (aproximadamente 60%) de los cuales estaban enrolados en estudios con una media de seguimiento de por lo menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y algunos productos medicinales que producen interacción fueron excluidos. Por consiguiente: 1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina ó telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. 2. La seguridad y efectividad de la administración de ZINTREPID con fibratos, excepto por el fenofibrato, no se han estudiado. Por lo tanto el uso concomitante de ZINTREPID y fibratos, excepto por el fenofibrato, se debe evitar. No se ha estudiado la administración de dosis de ZINTREPID mayores de 10/20 mg/día con fenofibrato. Se debe tener precaución al administrar ZINTREPID con fenofibrato, debido a que el fenofibrato puede causar miopatía cuando se administra solo. En un estudio de 12 semanas de duración, en el que 184 pacientes recibieron ZINTREPID 10/20 mg/día más fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas de duración, en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue también bien tolerada. El riesgo de miopatía aumenta cuando se administra concomitantemente Simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse, excepto si los beneficios sobrepasan los riesgos de esta combinación de medicamentos. La dosis de simvastatina no debe exceder 10 mg/día en los pacientes que estén recibiendo concomitantemente gemfibrozil. Por lo tanto aunque no se recomienda, si se administra ZINTREPID en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10 mg/día. 3. En pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID y ciclosporina o danazol, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de ZINTREPID en pacientes que estén recibiendo ciclosporina ó danazol debe ser cuidadosamente evaluados con los riesgos de esta combinación de medicamentos y se debe tener precaución al empezar a administrar ZINTREPID a un paciente que ya está tomando ciclosporina (ver Interacciones). 4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID y amiodarona o verapamilo, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de ZINTREPID y amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía. 5. La dosis de ZINTREPID no debe exceder 10/40 mg/día en pacientes que estén recibiendo concomitantemente diltiazem, excepto si el beneficio clínico sobrepase el riesgo de miopatía. 6. Se debe tener precaución cuando se prescriba amlodipino con ZINTREPID 10/80 mg con niacina ( > 1g/día), debido a que se aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. 7. Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con la coadministración de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥1 g/día). En un estudio de resultados cardiovasculares, doble ciego, aleatorizado, que se está llevando a cabo en China, el reino Unido y Escandinavia, un análisis interino realizado por un comité de seguridad independiente reveló que la incidencia de miopatía en aproximadamente 4.700 pacientes del Reino Unido y Escandinavia tratados con simvastatina 40 mg ó ezetimibe/simvastatina 10/40 mg coadministrados con 2g/40mg de niacina/laropiprant es similar a la incidencia global reportada en la base de datos de estudios clínicos de simvastatina 40 mg (0.08%). Sin embargo en aproximadamente 3.900 pacientes chinos en el mismo brazo de tratamiento, la incidencia es más alta de lo esperado (aproximadamente 0,9%). El riesgo de miopatía no aumentó entre los 8.600 pacientes chinos, del Reino Unido ó escandinavos en el brazo de control (placebo más simvastatina 40 mg ó ezetimiba/simvastatina 10/40 mg). No hubo aparentemente una contribución de ezetimibe en el aumento de la incidencia de miopatía. Debido a que la incidencia de miopatía es mayor en los pacientes chinos en comparación con los no chinos, se debe tener precaución al tratar pacientes chinos con ZINTREPID (particularmente con dosis de 10/40 mg ó mayores) coadministrado con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina o de productos que contengan niacina. Debido a que el riesgo de miopatía se relaciona con la dosis, no se recomienda el uso de Zintrepid 10/80 mg con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina o de productos que contengan niacina en pacientes chinos. No se conoce si hay un riesgo de miopatía aumentado con la coadministración en otros pacientes asiáticos. 8. Los pacientes que reciben Ácido Fusídico y ZINTREPID deben ser cuidadosamente monitorizados. Puede considerarse la suspensión temporal de ZINTREPID. 9. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten inmediatamente cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID. Esos síntomas y una concentración de creatina cinasa más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspende inmediatamente el tratamiento con Simvastatina cesan los síntomas musculares y el aumento de la creatina cinasa. Se puede considerar medir periódicamente la creatina cinasa en los pacientes que empiezan a tomar ZINTREPID o en los que se aumenta la dosificación. Se recomienda la determinación periódica de creatina cinasa en los pacientes en quienes la dosis está siendo aumentada a 10/80 mg. No se puede asegurar que esta monitorización prevenga la miopatía. 10. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID unos cuantos días antes de una intervención quirúrgica mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas: En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministró Ezetimiba y Simvastatina se observaron aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales) (Ver Reacciones adversas). Se recomienda hacer pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas de función hepática antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir tempranamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. ZINTREPID se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID. Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a Ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda el uso de ZINTREPID en esos pacientes. Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de Ezetimiba coadministrada con fibratos, excepto por el fenofibrato, por lo que se debe evitar la coadministración de ZINTREPID y fibratos (ver Interacciones). Fenofibrato: Si se sospecha colelitiásis en un paciente que este recibiendo ZINTREPID y fenofibrato, se deben realizar estudios de vesícula biliar y se debe considerar un tratamiento hipolipemiante alternativo (ver Reacciones adversas y la información para prescripción de fenofibrato). Ciclosporina: Se debe tener precaución cuando se inicie ZINTREPID si existe un tratamiento instaurado con Ciclosporina. Las concentraciones de Ciclosporina deben ser monitorizadas en pacientes que reciben ZINTREPID y Ciclosporina (ver Interacciones). Warfarina: Si se adiciona ZINTREPID a pacientes que reciben Warfarina, el INR (International Normalized Ratio) debe ser apropiadamente monitorizado (ver Interacciones). Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. ZINTREPID está contraindicado durante el embarazo. Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de Simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos comparativos con Simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a Simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con Simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2,5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado Simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de mujeres embarazadas con Simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones). Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de Ezetimiba a mujeres embarazadas. Cuando se administró Ezetimiba con Simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Madres en período de lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que Ezetimiba es excretada en la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID son excretados en la leche materna, por lo que no se debe administrar ZINTREPID a mujeres que estén en periodo de lactancia. Uso en pediatría: La seguridad y efectividad de ZINTREPID en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica han sido evaluadas en estudios controlados en niños y niñas que tuvieran por lo menos un año de post menarquia. Los pacientes adolescentes tratados con ZINTREPID tuvieron un perfil de eventos adversos similar al de los adultos tratados con ZINTREPID. Las dosis mayores a 10/40 mg/día no han sido evaluadas en esta población. En este estudio controlado, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o maduración sexual en los niños y niñas adolescentes, así como tampoco se detectaron efectos en la duración del ciclo menstrual en las niñas. ZINTREPID no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad, ó en niñas pre menárquicas. Uso en pacientes de edad avanzada: Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponerte para miopatía, ZINTREPID debe ser administrado con precaución en estos pacientes. En un estudio clínico en el que se trató a pacientes con simvastatina 80 mg, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un aumento en el riesgo de miopatía en comparación con los pacientes < 65 años.
Interacciones
No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron Ezetimiba y Simvastatina. ZINTREPID es bioequivalente a la administración concomitante de Ezetimiba y Simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que Ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre Ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente Simvastatina de ZINTREPID. Ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis. Itraconazol. Ketoconazol. Eritromicina. Claritromicina. Telitromicina. Inhibidores de la proteasa del VIH. Nefazodona. Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos. También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos. (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Gemfibrozil. Otros fibratos. En un estudio, en el que se coadministró ZINTREPID 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Otras Interacciones medicamentosas: Ciclosporina ó Danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de ciclosporina ó danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamilo con dosis altas de ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (AUC) de concentración de Ezetimiba total (Ezetimiba + glucurónido de Ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID y colestiramina. Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de verapamilo con dosis altas de ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Diltiazem: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se aumenta por la administración concomitante de diltiazem con ZINTREPID 10/80 mg (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Amlodipino: Los pacientes que están recibiendo amlodipino y están siendo tratados concomitantemente con ZINTREPID 10/80 tienen un ligero aumento en el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Ácido Fusídico: Los pacientes que estén recibiendo ácido fusídico y estén siendo tratados concomitantemente con ZINTREPID pueden tener un riesgo aumentado de miopatía (ver PrecaucionesMiopatía/Rabdomiólisis). Fibratos: La seguridad y efectividad de ZINTREPID administrado con fibratos, excepto por el fenofibrato no han sido estudiadas. En un estudio en el que se coadministraron ZINTREPID 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes hasta por 12 semanas, ningún paciente presentó eventos adversos biliares. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesteroles la vesícula biliar, llevando a colelitiásis. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato fueron evaluadas en un estudio clínico (ver Eventos adversos); la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia para los humanos de este hallazgo preclínico no es conocida, la coadministración de ZINTREPID con fibratos, distintos al fenofibrato, no se recomienda hasta que su uso en pacientes sea estudiado. Fenofibrato: En un estudio farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1,5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1,7 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Niacina: En un estudio realizado en 15 sujetos sanos, la administración concomitante de ZINTREPID (10/20 mg/día por 7 días) provocó un aumento leve en el promedio de las AUCs de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrado como NIASPAN tabletas de liberación sostenida (1.000 mg por 2 días y 2.000 mg por 5 días después de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN aumento ligeramente el promedio de las AUCs de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y simvastatina ácido (35%). Estos aumentos no se consideran clínicamente relevantes. Otras Interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento del 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, por lo que se debe evitar durante el tratamiento con ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de Simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la INR (International Normalized Ratio), aumentó sus valores iniciales de 1,7 a 1,8 en los voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con Simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes. La administración concomitante de Ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo ni en la biodisponibilidad de Warfarina ni en el tiempo de protrombina en un estudio de doce pacientes sanos adultos de sexo masculino. Ha habido reportes de postmercadeo de aumentos del INR (International Normalized Ratio) o en pacientes a quienes se adicionó Ezetimiba al tratamiento con Warfarina. Muchos de estos pacientes recibieron también otros medicamentos (ver Precauciones) El efecto de ZINTREPID sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la velocidad de absorción de Ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la velocidad de absorción de Ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de Ezetimiba aumentó 3,4 veces (rango, 2,3 a 7,9 veces) el promedio de ABC de Ezetimiba total en comparación con un grupo control de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13,2 ml/min/1,73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a Ezetimiba total 12 veces mayor que los controles.
Conservación
Conserve a temperatura inferior a 30°C, con las variaciones climáticas usuales. Manténgase el envase bien cerrado.
Sobredosificación
No se puede recomendar ningún tratamiento específico en la sobredosis de ZINTREPID. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de apoyo. La coadministración de 1.000 mg/kg de Ezetimiba y 1.000 mg/kg de Simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1.000 mg/kg o más de Ezetimiba y 1.000 mg/kg o más de Simvastatina. Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de Ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días ó de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosis, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves. Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosis; la máxima dosis ingerida fue de 3,6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.
Presentación
ZINTREPID tabletas 10mg/10mg, caja por 14 (Reg.INVIMA 2005M-0004174), ZINTREPID tabletas 10mg/20mg, caja por 14 y 28 (Reg. INVIMA 2005M-0004172), ZINTREPID tabletas 10mg/40mg, caja por 14 y 28 (Reg. INVIMA 2005M-0004175) y ZINTREPID tabletas 10mg/80mg, caja por 14 y 28 (Reg. INVIMA 2008M-0007931).

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